Болезнь Уиппла - симптомы и лечение

Болезнь Уиппла (Whipple’s disease) — это редкое хроническое инфекционное заболевание, вызванное бактерией Tropheryma whipplei. Оно преимущественно поражает тонкую кишку, но также часто затрагивает лимфоузлы, суставы, глаза, сердце, лёгкие и головной мозг. Обычно проявляется артралгией (болью в суставах), лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, болью в животе, диареей, рвотой и потерей веса .

Доктор Джордж Хойт Уиппл, который был первым американским лауреатом Нобелевской премии по физиологии, впервые описал это состояние в 1907 году, когда наблюдал 36-летнего пациента с мальабсорбцией (нарушением всасывания питательных веществ в тонкой кишке), увеличением лимфоузлов около кишечника, артралгией и пигментацией кожи.

Причины и факторы риска болезни Уиппла

Возбудитель заболевания — бактерия Tropheryma whipplei. Она была описана лишь в 1992 году и называлась сначала Tropheryma whippelii, но в 2001 году её название изменили, чтобы оно соответствовало правильному написанию имени доктора Уиппла.

Известно 72 генотипа бактерии. Наиболее распространёнными в Европе являются генотипы 1 и 3, которые приводят к гастроэнтериту (воспалению желудка и тонкой кишки) .

Tropheryma whipplei повсеместно распространена в природе. Самые высокие её концентрации были обнаружены в канализационных стоках, также она есть в почве .

Бактерия попадает в организм человека фекально-оральным путём, т. е. человек может заразиться, если не помоет руки после работы с землёй или съест немытые овощи. Однако болезнь Уиппла развивается менее чем у 0,01 % людей, инфицированных этой бактерией. Т. е. даже если она попадёт в организм, человек может не заболеть. Восприимчивость зависит от генетических факторов и иммунного ответа человека .

Есть доказательства генетической предрасположенности к инфекции: повреждение нескольких генов, связанных с иммунитетом, повышают риск развития болезни .

У пациентов с болезнью Уиппла чаще выявляют человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-B27, но прямая связь между ним и восприимчивостью к инфекции не доказана .

Распространённость болезни Уиппла

Предполагаемая заболеваемость составляет 0,5–1 случай на 1 млн человек . По некоторым данным, всего в мире зарегистрировано примерно 1000 случаев болезни Уиппла. В основном она встречалась среди жителей Северной Америки и Западной Европы .

Недавние эпидемиологические исследования, проведённые в США, показали, что болезнь одинаково часто встречается у мужчин и женщин . Но согласно другим источникам, болезнь преимущественно поражает мужчин. С одной стороны это может быть связано с тем, что мужчины чаще контактируют с почвой (фермеры) и сточными водами (работники водопроводно-канализационного хозяйства) . С другой — может иметь значение Х-сцепленный тип наследования (т. е. связь с половой хромосомой), при котором болеют лишь мужчины, а женщины, как правило, являются бессимптомными носителями .

Также известно, что болезнь Уиппла чаще поражает мужчин c белой кожей среднего и пожилого возраста — большинство зарегистрированных случаев приходится на мужчин старше 55 лет .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Заболевание может одновременно поражать несколько систем органов, что объясняет разнообразие и тяжесть его проявлений.

Читать далееАденовирусная инфекция: причины, симптомы и лечение

Суставы. Наиболее ранним признаком болезни является суставной синдром: артралгия (боль) и отёк суставов. Почти в 75 % случаев это единственные симптомы до развития развёрнутой клинической картины.

Обычно вовлекается более двух крупных суставов. Боли, как правило, мигрирующие. Суставные приступы обычно остро начинаются и длятся от нескольких часов до нескольких дней. В 20–30 % случаев встречается сакроилеит (воспаление крестцово-подвздошного сустава). Он проявляется болями в поясничной области и в проекции тазобедренного сустава, которые могут отдавать в бедро. Лихорадка при болезни Уиппла возникает у 30–50 % пациентов .

Желудочно-кишечный тракт. Из-за поражения тонкой кишки развивается мальабсорбция, т. е. нарушается всасывание питательных веществ в тонкой кишке. При этом возникают характерные симптомы: диарея, потеря веса, метеоризм и боль в животе. Диарея может быть водянистой или с признаками стеатореи (избытком непереваренных жиров в кале), частота испражнений иногда достигает 10 раз в сутки. Потеря веса может составлять от 3 до 36 кг, в среднем человек теряет 11 кг примерно за 2–3 месяца .

Может наблюдаться массивное желудочно-кишечное кровотечение, но чаще бывают скрытые кровотечения, которые можно обнаружить только при лабораторном исследовании . Из-за плохого усвоения белка на фоне повреждения слизистой тонкой кишки может развиться отёк рук, ног и лица.

Сердце. В какой-то момент по крайней мере у трети пациентов будет вовлекаться сердце. Перикардит (воспаление наружной оболочки сердца) и эндокардит (воспаление внутренней оболочки сердца) встречаются у 50–75 % пациентов, но редко вызывают значительные симптомы .

Оболочки сердца

Могут возникать шумы и развиваться сердечная недостаточность, которая проявляется одышкой при ходьбе, повышением температуры тела, ознобом и проливными потами .

Центральная нервная система (ЦНС). У пациентов с поражением ЦНС может быть спутанность сознания, нарушение речи, судороги, делирий, когнитивные нарушения (ухудшение памяти, мышления и др.), атаксия (шаткость при ходьбе), миоклонус (ритмические, рефлекторные сокращения и расслабления мышц), гиперсомния (дневная сонливость) и др.

В медицинской литературе также сообщалось о надъядерной офтальмоплегии, которая проявляется резким ухудшением остроты зрения, редким миганием, постоянной мигренью, болью в глазах, головокружением, сонливостью, бессонницей и нарушением глотания.

Посмертные исследования показывают, что центральная нервная система поражена у 90 % пациентов, но симптомы возникают только у 10–40 % пациентов .

Другие проявления болезни Уиппла. Хроническая инфекция Tropheryma whipplei в редких случаях вызывает увеличение печени и селезёнки, а также асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости), что может проявляться чувством тяжести и распирания в правом и левом подреберье, прощупыванием округлого образования под рёберной дугой и увеличением живота в объёме .

Бактерию Tropheryma whipplei связывают с интерстициальным заболеванием лёгких, лёгочной гипертензией и другими лёгочными проявлениями. Два недавних исследования показали, что эта бактерия может быть причиной пневмонии. Симптомы включают сухой кашель, боли в груди и одышку. Они часто возникают без желудочно-кишечных проявлений .

Также возможны:

• психологические симптомы: нарушение сна, депрессия, тревожность, психозы, нарушения памяти и мотивационной сферы;
• дерматологические: сухость и пигментация кожи, ломкость ногтей и выпадение волос;
• глазные патологии, например ночная слепота из-за дефицита витамина А.

Читать далееАнгина: лечение, симптомы, фото, признаки

Точный патогенез заболевания остаётся неясным, но есть достаточно доказательств, что иммунная система человека играет важную роль. У большинства людей, которые заразились Tropheryma whipplei, болезнь Уиппла не развивается (т. е. они являются бессимптомными носителями), а если развивается, то с последующим развитием иммунитета к этой инфекции .

Бактерии Tropheryma whipplei обычно попадают в организм человека через грязные руки, пищу или воду. Затем они проникают в слизистую оболочку кишечника. Бактерия использует основные метаболические пути и зависит от метаболизма других клеток, таких как макрофаги тонкой кишки (клетки иммунной системы).

Макрофаги поглощают бактерии, затем мигрируют в более глубокие слои слизистой оболочки, но не могут успешно убить инфекцию.

Кроме того, Tropheryma whipplei создаёт противовоспалительную среду, т. е. воздействует на иммунную систему или окружающие ткани таким образом, что уменьшается интенсивность и продолжительность воспалительных реакций, которые обычно возникают при инфекции. Это предотвращает эффективный иммунологический ответ. В результате бактерия выживает, размножается, распространяется в слизистой оболочке и поражает её, в том числе ворсинки.

Ворсинки тонкой кишки

Считается, что бактерии проходят через лимфатическую систему в лимфатические протоки и узлы, а затем попадают в систему кровообращения, что приводит к системному распространению инфекции .

Наблюдаемая мальабсорбция при болезни Уиппла возникает из-за нарушения нормальной функции ворсинок тонкой кишки: окружающая слизистая оболочка кишечника атрофична (истончена) с одиночными «пухлыми» ворсинками. Кроме того, в собственной пластинке слизистой (одном из слоёв стенки кишечника) последовательно накапливается жир.

Формы болезни Уиппла на основании поражения органов:

• Классическая (системная). Встречается чаще всего — в 80 % случаев. Она протекает в две фазы: продромальную и прогрессирующую. Первая в среднем длится 6–8 лет. В течение этого периода преобладают неспецифические симптомы и они не сильно выражены. Может беспокоить боль в суставах, слабость, повышенная утомляемость или увеличение лимфатических узлов. Затем болезнь переходит в прогрессирующую фазу. Она обычно характеризуется желудочно-кишечной и неврологической симптоматикой, но могут быть симптомы поражения других систем .
• Эндокардит-ассоциированная. При этой форме развивается инфекционный эндокардит без других признаков болезни Уиппла.
• Изолированная неврологическая. В этом случае развивается только энцефалит. Наиболее распространёнными симптомами являются когнитивные нарушения, атаксия и надъядерная офтальмоплегия .

Некоторые источники выделяют в течении болезни Уиппла три стадии:

• Для первой стадии характерны следующие проявления: суставной синдром, увеличение лимфоузлов, повышение температуры тела с ознобом и потоотделением. Первая стадия длится от 1,5 до 6,7–7 лет. В то же время у некоторых пациентов болезнь может манифестировать с явлений трахеобронхита .
• При второй стадии (это период развёрнутой клинической картины) возникают желудочно-кишечные проявления с болями в животе, диареей, стеатореей и синдромом мальабсорбции, при котором развивается дефицит витаминов и нарушается метаболизм. При этом поражения суставов и бронхов становятся для больного менее существенными.
• При третьей стадии может развиться кахексия (крайнее истощение организма) и полисерозиты (воспаление нескольких серозных оболочек, например плевры, перикарда, брюшины). Появляются симптомы поражения органов дыхания, сердца, центральной нервной системы, глаз и кожи .

Болезнь Уиппла — прогрессирующее изнурительное заболевание, если его не диагностировать и не лечить. Осложнения в основном связаны с дефицитом питательных веществ, поскольку болезнь нарушает процесс их всасывания в тонком кишечнике. Дефицит питательных веществ может привести к крайнему истощению организма .

При поражении ЦНС может произойти необратимое повреждение головного мозга .

Сообщалось также о нескольких случаях диссеминированного сепсиса при болезни Уиппла. Это состояние, когда инфекция распространяется по всему организму через кровоток и вызывает сильную активацию иммунной системы, что может привести к смерти.

Сепсис

Если беспокоят какие-либо из перечисленных выше симптомов, нужно обязательно обратиться к терапевту, гастроэнтерологу или ревматологу.

Первый этап

Прежде всего, врач выслушает жалобы и соберёт полный анамнез (историю) жизни и болезни. Для этого он может спросить:

• как давно появились симптомы;
• повышалась ли температура тела;
• есть ли боль в суставах или в области живота;
• беспокоит ли диарея, какая консистенция стула;
• отмечается ли кашель или одышка при ходьбе.

Второй этап

Он подразумевает физикальное обследование: осмотр, пальпацию (прощупывание), аускультацию (выслушивание) и измерение тела и его частей.

Примерно в 50 % случаев болезни Уиппла врач может выявить увеличение периферических (поверхностных) лимфатических узлов. Также может обратить внимание на пигментацию кожи вокруг скуловой и орбитальной областей, гиперкератоз (утолщение верхнего слоя кожи), пурпуру (высыпания пурпурного цвета на коже или слизистых), вздутие или увеличение живота, симптом Ховстека (подёргивание лицевых мышц при лёгком постукивании в области лицевого нерва) или симптом Труссо (спазм мышц запястья при сжатии плечевой артерии манжетой тонометра) .

Третий этап

Он включает неинвазивные (нетравматичные) методы диагностики: общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, кала и УЗИ брюшной полости. Лабораторные тесты часто показывают повышение C-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, уровня лейкоцитов и тромбоцитов. Кроме того, может быть снижен уровень железа, кальция и белка альбумина, что указывает на синдром мальабсорбции .

В зависимости от того, какие жалобы являются ведущими, терапевт может направить пациента к другим специалистам: гастроэнтерологу, ревматологу, кардиологу, офтальмологу, хирургу и другим.

Четвёртый этап

Это самый важный этап в диагностике болезни Уиппла. Он включает выполнение инвазивных обследований. К ним относится эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС, или гастроскопия). При необходимости выполняется видеоколоноскопия, чтобы исключить другие патологии желудочно-кишечного тракта.

ЭГДС — это эндоскопическая методика осмотра слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, которая проводится с помощью специального аппарата, вводимого через нос или рот (в зависимости от показаний). ЭГДС выполняется либо под внутривенной анестезией, т. е. «во сне» (если нет противопоказаний, которые определяет лечащий врач и врач-анестезиолог), либо с применением местного анестетика — Лидокаина (если нет аллергии в анамнезе), либо без анестезии. Это безболезненный и безопасный метод, если пациент соблюдает все рекомендации, как при подготовке, так и непосредственно во время процедуры.

ЭГДС

Подготовка к ЭГДС включает в себя соблюдение диеты за три дня до исследования: пациенту нужно исключить из рациона жирную и жареную пищу и отказаться от алкогольных напитков. В день исследования необходимо прийти на процедуру строго натощак (запрещено употреблять любую еду и напитки).

ЭГДС является важным звеном диагностики при подозрении на болезнь Уиппла, так как позволяет предположить диагноз непосредственно в ходе исследования. На это заболевание могут указывать эндоскопические признаки кишечной инфекции: очаговая гиперемия (покраснение) и отёк слизистой оболочки, увеличение складок двенадцатиперстной кишки, мелкие и крупные лимфоангиэктазии (расширение лимфатических сосудов), уменьшение высоты ворсинок и внутрислизистые бело-жёлтые кольцеобразные включения.

В некоторых медицинских учреждениях применяются новые эндоскопические методы оптической биопсии, такие как увеличительная хромоэндоскопия и узкоспектральная визуализация. Они повышают качество осмотра слизистой оболочки .

При подозрении на болезнь Уиппла в ходе ЭГДС обязательно выполняется биопсия — из нескольких участков двенадцатиперстной кишки берут образцы ткани (биоптаты).

Чтобы подтвердить диагноз, обычно используются гистопатологическое окрашивание биоптатов и полимерная цепная реакция (ПЦР):

• Гистопатологическое окрашивание. Полученные при биопсии образцы тканей окрашивают специальным реагентом — периодической кислотой Шиффа. При болезни Уиппла после такого окрашивания можно обнаружить бактерии Tropheryma whipplei. Они представляют собой частицы пурпурного цвета внутри пенистых макрофагов. Однако такие частицы выявляются и при некоторых других инфекциях, например микобактериозе. Поэтому, чтобы уточнить диагноз, иногда проводится окрашивание по Цилю — Нильсену.

Бактерии Tropheryma whipplei в виде частиц пурпурного цвета внутри макрофагов [7]

• ПЦР. Помимо гистологического окрашивания, ПЦР является вторым наиболее достоверным методом в диагностике болезни Уиппла. Его следует проводить параллельно с гистологическим исследованием. Для выполнения ПЦР используются биоптаты слизистой тонкой кишки или лимфоузлов, а также образцы синовиальной (из суставов) или спинномозговой жидкости.

Другими методами обнаружения являются культивирование, серологическое определение специфических антител и электронная микроскопия, но они используются реже.

Дифференциальная диагностика

Разнообразие симптомов болезни Уиппла затрудняет диагностику, так как многие болезни протекают со схожими симптомами. Среди таких заболеваний васкулиты, ВИЧ-энтеропатия (поражение тонкой кишки на фоне ВИЧ), туберкулёз или другие хронические гранулематозные заболевания (болезнь Крона, саркоидоз).

Боли и отёк суставов могут возникать не только при болезни Уиппла, но и при разных ревматологических болезнях. Также стоит отметить, что ревматологические заболевания могут сочетаться с болезнью Уиппла, что может ещё больше удлинить путь к правильному диагнозу. Болезнь Уиппла следует подозревать у любого мужчины среднего возраста с суставным синдромом, если ему не помогает иммуносупрессивное лечение, даже если нет других типичных симптомов.

Основой лечения болезни Уиппла является антибиотикотерапия. Из-за возможности поражения ЦНС желательно применять антибиотики, проникающие через гематоэнцефалический барьер (между кровеносным руслом и ЦНС), даже при отсутствии симптомов.

На начальной фазе лечения применяется Цефтриаксон, Пенициллин или Меропенем (если есть аллергия на Пенициллин), они вводятся внутривенно. Эта фаза обычно длится две недели. После этого следует поддерживающая фаза — назначается препарат, содержащий Триметоприм и Сульфаметоксазол. Его нужно принимать внутрь не менее 12 месяцев. Полное излечение может занять от 1 до 2 лет .

Из-за трудностей с усвоением питательных веществ врач может порекомендовать принимать витаминные и минеральные добавки: витамин D, фолиевую кислоту, кальций, железо и магний .

Болезнь Уиппла — редкое заболевание с разнообразными неспецифическими симптомами. Кроме того, на ранней стадии часто некоторые типичные проявления могут отсутствовать. Всё это затрудняет диагностику. Но нужно отметить, что при своевременной диагностике и лечении прогноз обычно благоприятный. Пациенты начинают чувствовать себя намного лучше уже в течение 2–3 недель после начала лечения.

Иногда возникают рецидивы, даже спустя годы после лечения. Чтобы этого избежать, обычно необходимы длительные курсы. Первым признаком рецидива часто становятся симптомы со стороны центральной нервной системы.

При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный: длительная мальабсорбция приводит к тяжёлой кахексии и, в конечном итоге, к смерти .

Профилактика болезни Уиппла

Чтобы не заразиться, важно мыть руки перед едой, а также после работы с почвой или контакта со сточными водами. Также нужно тщательно мыть фрукты.

1. Guеrin A., Kerner G., Marr N. et al. IRF4 haploinsufficiency in a family with Whipple’s disease // eLife. — 2018. — Vol. 7.ссылка
2. Fitzgibbons P. L. Histochemistry in the diagnosis of non-neoplastic gastrointestinal disorders // Semin Diagn Pathol. — 2018. — Vol. 35, № 6. — Р. 370–380.ссылка
3. Frickmann H., Hanke M., Hahn A. et al. Detection of Tropheryma whipplei in stool samples by one commercial and two in-house real-time PCR assays // Trop Med Int Health. — 2019. — Vol. 24, № 1. — Р. 101–108. ссылка
4. Crews N. R., Cawcutt K. A., Pritt B. S. et al. Compared With Localized Whipple Disease // Open Forum Infect Dis. — 2018. — Vol. 5, № 7.ссылка
5. Marth T., Moos V., Müller C. et al. Tropheryma whipplei infection and Whipple’s disease // Lancet Infect Dis. — 2016. — Vol. 16, № 3. — Р. e13–22.ссылка
6. Белов Б. С. Болезнь Уиппла // РМЖ. — 2014. — № 23. — С. 2063–2067.
7. Kukull B., Mahlow J., Hale G., Perry L. J. Whipple’s disease: a fatal mimic // Autopsy & Case Reports. — 2021. — Vol. 11.ссылка
8. Whipple’s disease // Mayo Clinic. — 2022.
9. Obst W., von Arnim U., Malfertheiner P. Whipple’s Disease // Viszeralmedizin. — 2014. — Vol. 30, № 3. — Р. 167–172.ссылка
10. Lagier J. C., Papazian L., Fenollar F. et al. Tropheryma whipplei DNA in bronchoalveolar lavage samples: a case control study // Clin Microbiol Infect. — 2016. — Vol. 22, № 10. — Р. 875–879. ссылка
11. Hujoel I. A., Johnson D. H., Lebwohl B. et al. Tropheryma whipplei infection (Whipple Disease) in the USA // Dig Dis Sci. — 2019. — Vol. 64, № 1. — Р. 213–223.ссылка
12. Wetzstein N., Fenollar F., Buffet S. et al. Tropheryma whipplei genotypes 1 and 3, Central Europe // Emerg Infect Dis. — 2013. — Vol. 19. — Р. 341–342.ссылка
13. Dolmans R. A., Boel C. H., Lacle M. M., Kusters J. G. Clinical Manifestations, Treatment, and Diagnosis of Tropheryma whipplei Infections // Clin Microbiol Rev. — 2017. — Vol. 30, № 2. — Р. 529–555.ссылка
14. Antunes C., Singhal M. Whipple Disease // StatPearls Publishing. — 2023. ссылка
15. Ortuño J., Iborra M. Enfermedad de Whipple // Medicine. — 2020. — Vol. 13, № 11. — Р. 613–617.
16. Hagel S., Epple H. J., Feurle G. E. et al. S2k-guideline gastrointestinal infectious diseases and Whipple’s disease // Z Gastroenterol. — 2015. — Vol. 53, № 5. — Р. 418–459. ссылка
17. Meunier M., Puechal X., Hoppe E. et al. Rheumatic and musculoskeletal features of Whipple disease: a report of 29 cases // J Rheumatol. — 2013. — Vol. 40, № 12. — Р. 2061–2066.ссылка
18. Дробязгин Е. А., Попов А. Л., Аникина М. С. и др. Болезнь Уиппла: обзор литературы и клиническое наблюдение // Доказательная гастроэнтерология. — 2020. — Т. 9, № 4. — С. 74–82.
19. Ahmad A. I., Wikholm C., Pothoulakis I. et al. Whipple’s disease review, prevalence, mortality, and characteristics in the United States: A cross-sectional national inpatient study // Medicine (Baltimore). — 2022. — Vol. 101, № 49.ссылка
20. Roberts I. M. Whipple Disease // Мedscape. — 2019.
21. Другие нарушения всасывания в кишечнике (K90.8) — Болезнь Уиппла // Справочник заболеваний MedElement. [Электронный ресурс]. Дата обращения: 30.02.2024.
22. Elchert J. A., Mansoor E., Abou-Saleh M., Cooper G. S. The Epidemiology of Whipple’s Disease in the United States between 2012 and 2017: A Population based National Study // Dig Dis Sci. — 2019. — Vol. 64, № 5. — Р. 1305–1311.ссылка