Склерозирующий холангит - симптомы и лечение

Склерозирующий холангит (sclerosing cholangitis) — это хроническое воспаление средних и крупных внутрипечёночных и внепечёночных желчных протоков, которое приводит к сужению протоков, нарушению оттока желчи и поражению печени.

Нормальные и повреждённые желчные протоки

Склерозирующий холангит может быть:

• первичным — возникает по неизвестной причине;
• вторичным — развивается на фоне врождённого (у детей) или приобретённого (у взрослых) иммунодефицита, часто связанного с суперинфекцией, когда на одну инфекцию позже накладывается другая, гистиоцитозом Х или применением лекарств (например, внутриартериальным введением Флоксуридина).

Как при первичном склерозирующем холангите (ПСХ), так и при вторичном (ВСХ) происходят воспалительные и фиброзные изменения с образованием соединительной (рубцовой) ткани, которая нарушает проходимость желчных протоков.

Стриктуры (сужение) желчных протоков могут быть вызваны не только воспалением, но и другими причинами:

• операциями;
• ишемическим повреждением желчных протоков (при трансплантации печени);
• врождёнными аномалиями развития;
• холангиокарциномой (злокачественной опухолью желчных протоков);
• паразитарными инфекциями.

ВСХ, как правило, выявляется при диагностике и лечении основного заболевания. В этом случае терапия сводится к устранению причин, которые привели к сужению желчных протоков.

ПСХ может длительное время протекать бессимптомно или проявляться кожным зудом и усталостью. Из-за такого течения пациенты с этой болезнью часто обращаются за медицинской помощью только на терминальной (последней) стадии — цирроза печени. Поэтому в статье больше внимания уделим именно первичному склерозирующему холангиту.

ПСХ следует рассматривать как предраковое заболевание . У 10–20 % пациентов с этим состоянием развивается холангиокарцинома, которая может быть первым проявлением заболевания у пациентов с бессимптомным течением .

Причины первичного склерозирующего холангита

Точная причина ПСХ неизвестна. Важную роль в возникновении заболевания играют генетические факторы и факторы окружающей среды. Также считается, что на развитие патологии влияют микроорганизмы кишечника, потому как примерно у 70 % пациентов с ПСХ есть сопутствующие воспалительные заболевания кишечника .

Распространённость первичного склерозирующего холангита

ПСХ считается редкой патологией. Заболеваемость достигает 16 случаев на 100 000 населения. Самый высокий показатель регистрируют в Северной Европе, самые низкие — в Южной Америке, Африке и Азии .

Болезнь чаще встречается у мужчин (65–70 %) и обычно диагностируется в возрасте от 30 до 40 лет .

Болезнь прогрессирует медленно. В исследовании, проведённом в Нидерландах, было установлено, что после постановки диагноза и до трансплантации печени или смерти, связанной с ПСХ, пациенты в среднем живут 21,3 года .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Проявления болезни отражают её последовательное развитие: повреждение желчных протоков и их фиброз, приводящий к сужению, холестазу (застою желчи) и циррозу с прогрессирующим поражением печени.

Читать далееАлкогольный гепатит: причины, симптомы и лечение

Долгое время болезнь протекает бессимптомно. По мере прогрессирования могут появиться такие симптомы, как усталость, зуд и боль в правом подреберье.

Усталость при первичном склерозирующем холангите обычно встречается реже, чем при первичном билиарном холангите (воспалении и разрушение мелких внутрипечёночных желчных протоков) .

Зуд может возникать изолированно или сопровождать желтуху, которая является признаком прогрессирующего сужения желчных протоков (обычно внепечёночных). Кроме жёлтого оттенка кожи, можно заметить потемнение мочи и осветление кала. Быстрое нарастание желтухи может указывать на развитие холангиокарциномы, поэтому требует срочной диагностики и лечения.

Симптомы первичного склерозирующего холангита

Длительный застой желчи может привести к дефициту жирорастворимых витаминов: A, D, E и K. Эти витамины жизненно необходимы для нормальной функции клеток, метаболизма белков, жиров, углеводов и электролитов, работы различных ферментных систем организма, окислительно-восстановительных процессов и свёртываемости крови.

Желчь — это пищеварительная жидкость, которая вырабатывается в печени. Через желчные протоки она проходит в желчный пузырь и тонкий кишечник, где помогает переваривать жиры и жирные витамины.

У пациентов с ПСХ желчные протоки блокируются из-за воспаления и рубцевания. В результате желчь накапливается в печени и повреждает её клетки, что приводит к развитию цирроза. По мере прогрессирования цирроза и увеличения количества рубцовой ткани, печень перестаёт нормально работать — развивается печёночная недостаточность.

Патогенез (механизм развития) ПСХ остаётся неясным, но, скорее всего, на развитие болезни влияют как генетические, так и экологические факторы.

Генетические факторы. Самые крупные исследования ПСХ подтвердили, что по меньшей мере 23 области генома связаны с риском заболевания . Сильнее всего развитие ПСХ связано с генами, которые контролируют образование лейкоцитарных антигенов тканевой совместимости (HLA — human leukocyte antigen). Молекулы HLA находятся на поверхности клеток и позволяют организму распознавать собственные и чужие клетки и при необходимости запускать иммунный ответ, чтобы уничтожить чужеродные частицы .

Связь болезни с HLA и некоторыми другими генами подтверждает участие Т-клеток в механизме развития болезни . Это указывает на аутоиммунный характер ПСХ, при котором иммунная система распознаёт собственные клетки как чужеродные и атакует их.

Молекула HLA и Т-клетка

На патогенез ПСХ также влияет мутация генов, которые отвечают за выработку рецептора апикальной соли желчных кислот (TGR5) и фермента, стабилизирующего гликокаликс и фукозилтрансферазу 2 (FUT2). В норме TGR5 и FUT2 защищают холангиоциты (клетки желчных протоков) от токсичных желчных кислот. При ПСХ концентрация желчи увеличивается из-за нарушения её оттока и желчные кислоты разрушают холангиоциты.

Экологические факторы. Несмотря на связь болезни с генетическими нарушениями, ПСХ редко является семейным заболеванием. Следовательно, факторы окружающей среды также играют важную роль в механизме развития заболевания .

Кишечная микробиота (совокупность микроорганизмов). Большинство пациентов с ПСХ имеют сопутствующие воспалительные заболевания кишечника . Это позволяет предположить, что патогенез ПСХ связан с кишечными микроорганизмами. Такая гипотеза существует уже давно и состоит в том, что кишечные микробы или их продукты при изменении проницаемости кишечника перемещаются через кишечный барьер и попадают в печень через систему воротной (портальной) вены, которая несёт кровь от желудка, селезёнки, кишечника и поджелудочной железы. В печени бактерии вызывают воспаление, а затем рубцевание.

Портальная вена

Читать далееАлкогольный цирроз печени: причины, симптомы и лечение

В 1990-х годах С. Лихтман предоставил первое убедительное подтверждение этой гипотезы. Он показал, что избыточный бактериальный рост в тонкой кишке у крыс запускает в желчных протоках изменения, напоминающие ПСХ. Более того, эти изменения удалось устранить после применения антибиотиков и ферментов. С тех пор многочисленные дополнительные данные подтвердили роль кишечной микробиоты и её взаимодействия с врождёнными иммунными реакциями при ПСХ. Например, есть такие подтверждения:

• наличие микробных антигенов в образцах биопсии печени у пациентов с этим заболеванием;
• рост бактерий из культур желчи, взятых при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ);
• увеличение реакции Т-клеток на микробные антигены .

Воспалительное заболевание кишечника является самым сильным клиническим фактором риска первичного склерозирующего холангита . Однако исследования показывают, что воспаление кишечника, связанное с ПХС, представляет собой отдельное заболевание . Это подтверждается тем, что воспаление при ПХС не затрагивает прямую кишку, в отличие от воспаления при язвенном колите и болезни Крона, но сопровождается правосторонним колитом и рефлюкс-илеитом (т. е. воспалением правой части толстой и конечной части подвздошной кишки), при этом целостность кишечника не нарушается .

Общепринятой классификации ПСХ не существует, хотя было много попыток её разработать. В последние годы стали различать ПСХ крупных и мелких желчных протоков. При поражении мелких протоков выявляются типичные для ПСХ лабораторные признаки холестаза и гистологическая картина заболевания, но нет характерных изменений крупных желчных протоков при холангиографии .

Некоторые авторы выделяют ПСХ, связанные с воспалительными заболеваниями кишечника, и не связанные .

Осложнения ПСХ условно можно разделить на пять групп:

1. Возникшие из-за сужения желчных протоков: усиление холестаза и развитие механической желтухи.

2. Осложнения длительного холестаза:

• Стеаторея (повышенное выведение жиров из организма с калом).
• Дефицит жирорастворимых витаминов.
• Остеопороз (хрупкость костей).
• Белково-энергетическая недостаточность.

3. Проявления и осложнения цирроза печени:

• Печёночная энцефалопатия, при которой у пациентов возникает печёночный запах изо рта, сами они становятся заторможенными, раздражительными и начинают вести себя не так, как раньше.
• Портальная гипертензия — повышенное давление в системе воротной вены. Обычно развивается при нарушении работы печени и циррозе, но если вены в этой системе сдавлены по какой-то причине, портальная гипертензия может возникнуть и раньше .
• Как следствие портальной гипертензии возможен асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости), кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, спонтанный бактериальный перитонит и др.

4. Специфичные инфекционные осложнения, например бактериальный холангит. Обычно такое осложнение возникает при формировании доминирующей стриктуры, при которой просвет общего желчного протока составляет менее 1,5 мм, правого и левого печёночного протока — менее 1 мм. Осложнение сопровождается лихорадкой с нарушением ясности мышления.

5. Злокачественные новообразования: холангиокарцинома, карцинома толстой кишки .

Холангиокарцинома

Первичный склерозирующий холангит диагностируется:

• если в анализе крови пациента повышен уровень щелочной фосфатазы, что указывает на поражение печени, связанное с нарушением оттока желчи;
• если есть характерные изменения по результатам инструментального обследования.

Лабораторная диагностика

Биохимический анализ крови. Оцениваются такие показатели, как печёночные ферменты (АСТ и АЛТ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий билирубин, прямой и непрямой билирубин, альбумин, гамма-глобулины, общий холестерин и фракции, тиреоглобулин (ТГ), креатинин, мочевина и глюкоза. Эти анализы позволяют оценить работу печени, а также липидный и углеводный обмен .

Анализ крови на антитела. Характерные для конкретного заболевания антитела называют специфичными. Для ПСХ таких антител нет, но иногда выполняются следующие анализы:

• на атипичные перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA) — они выявляются у 26–94 % пациентов с этой патологией, но могут быть и при других заболеваниях (например, аутоиммунном гепатите), поэтому положительный анализ на pANCA ещё на даёт оснований поставить диагноз «ПСХ» и не отражает прогноза болезни ;
• на иммуноглобулин G4 (IgG4) — если этот показатель в сыворотке крови более чем в четыре раза превышает верхнюю границу нормы, это позволяет исключить ПСХ и установить диагноз «IgG4-ассоциированный холангит» .

Инструментальная диагностика

УЗИ брюшной полости. Помогает обнаружить камни в желчных путях, которые могут осложнить ПСХ, а также выявить портальную гипертензию, увеличение селезёнки (спленомегалию) и желчного пузыря .

Контрастная компьютерная томография. Может использоваться при подозрении на холангиокарциному, но чувствительность этого метода низкая, поэтому выявить заболевание с его помощью получается не всегда.

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ). Это стандартное нетравматичное исследование для диагностики ПСХ. На снимках характерно появление «бус» — нескольких коротких сужений внутрипечёночных или внепечёночных желчных протоков.

Первичный склерозирующий холангит при МРХПГ [45]

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Исследование подразумевает введение эндоскопа в просвет двенадцатиперстной кишки. Затем через трубку прибора проводится катетер с каналом, по нему подаётся контраст в протоки печени, желчного пузыря и поджелудочной железы. После поступления этих препаратов врач делает серию снимков.

Хотя общая диагностическая точность ЭРХПГ выше, чем у МРХПГ (97 % против 90 %), это исследование применяют редко из-за его инвазивности (травматичности) и риска осложнений, например бактериального холангита. Обычно ЭРХПГ проводят, когда нужно выполнить биопсию, т. е. взять образец ткани печени для гистологического исследования. В других случаях подозрения на ПСХ для диагностики достаточно МРХПГ . Для профилактики бактериального холангита после обследования врач может назначить антибиотики.

Эластография. Это специфический метод ультразвуковой диагностики, который позволяет оценить плотность печени. Эти данные могут быть полезными для диагностики цирроза печени.

Гастроскопия. Выполняется, если есть данные о циррозе печени или подозрении на портальную гипертензию. Исследование позволяет выявить варикозное расширение вен пищевода.

Гастроскопия

Колоноскопия с сегментарной биопсией слизистой оболочки. Позволяет выявить воспалительное заболевание кишечника, которое часто сопутствует болезни. Пациентам с подтверждённым колитом рекомендуется ежегодно делать колоноскопию, чтобы своевременно выявить доброкачественные и злокачественные новообразования.

Колоноскопия

Биопсия. Может потребоваться, чтобы подтвердить диагноз, если холангиография в норме, но есть другие признаки ПСХ .

Гистологическое исследование

При гистологическом исследовании образцы ткани, полученные при биопсии, изучают под микроскопом. Классическим гистологическим признаком ПСХ является перидуктальный фиброз — разрастание фиброзной ткани вокруг желчных протоков. Но эта особенность часто не обнаруживается в образцах биопсии, особенно на ранних стадиях заболевания.

Перидуктальный фиброз [45]

Если у пациента есть гистологические признаки ПСХ, но холангиограмма в норме, это указывает на первичный склерозирующий холангит малых протоков.

Первичный склерозирующий холангит протекает по-разному, особенно у детей. Заболевание может начаться как подострый воспалительный гепатит, имитирующий аутоиммунный гепатит. Поэтому детям с аутоиммунным гепатитом и всем взрослым с лабораторными признаками аутоиммунного гепатита и холестаза следует пройти МРХПГ. У большинства взрослых пациентов с ПСХ гепатит протекает в лёгкой форме, а характерные склерозирующие поражения желчевыводящих путей не свидетельствуют об активной аутоиммунной реакции.

Без трансплантации печени ни один препарат или лечение не способны остановить или на длительный срок замедлить ПСХ. Поэтому все остальные методы лечения направлены на облегчение симптомов и осложнений.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

Вопрос о её применении остаётся спорным, так как доказательств долгосрочной пользы пока не достаточно. Однако УДХК считается основным препаратом при лечении ПСХ. Это связано с тем, что кислота хорошо изучена и некоторые испытания подтверждают её эффективность.

Согласно исследованиям, низкие дозы УДХК (10–15 мг/кг) улучшают биохимические показатели и гистологию печени , а умеренные (17–23 мг/кг) — незначительно улучшают выживаемость и увеличивают время, которое пациент может прожить без трансплантации . На основании этого сейчас широко используется умеренная дозировка — 15–20 мг/кг ежедневно .

Риск развития рака у пациентов с первичным склерозирующим холангитом УДХК не снижает .

Комбинация УДХК и фибратов (препаратов, снижающих уровень холестерина). Может применяться для лечения пациентов с ПСХ, которые не реагируют на УДХК.

УДХК в сочетании с антибиотиком Метронидазолом. Улучшает биохимические показатели, однако не останавливает прогрессирование заболевания.

Антибиотики также могут назначать отдельно. В небольших исследованиях сообщалось о положительном эффекте от применения Ванкомицина у детей и взрослых с ПСХ .

Иммуносупрессивная терапия

Не улучшает исход при классическом заболевании, поэтому применять её не рекомендуется. Есть данные об испытаниях Преднизолона, Будесонида, Азатиоприна, Такролимуса, Метотрексата, Микофенолат мофетила, Колхицина, Пеницилламина, и антител к фактору некроза опухоли. Но исследований по ним немного, они старые и их результаты неоднозначны. 

Такие препараты, как Сиролимус, обладающие как антимитотическими (противоопухолевыми), так и антифибротическими (подавляющими фиброз) свойствами, остаются привлекательными, но их эффективность не доказана.

Лечение симптомов и осложнений

Лечение зуда. Лучше всего лечению поддаётся зуд. В первую очередь назначают секвестрант желчных кислот Холестирамин, который повышает выведение из организма желчных кислот и холестерина. Терапия второй линии включает Рифампицин и Налтрексон. На поздних стадиях заболевания зуд часто невосприимчив к медикаментозному лечению. Специфических методов лечения усталости не существует.

Лечение бактериального холангита. Для лечения этого осложнения, возникшего из-за застоя желчи или после выполнении ЭРХПГ, а также любого эндоскопического вмешательства в желчевыводящих путях, применяют антибиотики . При развитии острого бактериального холангита нужно срочно провести декомпрессию желчевыводящих путей, чтобы восстановить отток желчи.

Витаминотерапия. Может потребоваться при развитии остеопороза, дефицита витамина D и других жирорастворимых витаминов.

Лечение сопутствующих заболеваний

Если у пациента ПСХ сочетается с аутоиммунным гепатитом, лечение проводится по протоколам классического аутоиммунного гепатита и включает приём глюкокортикоидов .

Хирургическое лечение

Эндоскопическое вмешательство. При ПСХ подразумевает выполнение балонной дилатации или стентирования. В качестве лечения первой линии рекомендуется проводить баллонную дилатацию, так как при стентировании выше риск осложнений . Роль металлических стентов при ПСХ ещё предстоит установить .

Трансплантация печени. Остаётся единственным методом лечения ПСХ, хотя и сопряжена со значительным риском рецидива заболевания.

Чтобы избежать цирроза печени и развития осложнений, врачи всего мира ищут способ предотвратить или обратить вспять прогрессирование ПСХ. Но, несмотря на большое количество исследований, такой метод пока не найден.

Однако нужно понимать, что лечение все равно обязательно при этом заболевании. Благодаря своевременной и адекватной терапии можно облегчить симптомы, предотвратить и устранить осложнения, а значит, улучшить качество жизни пациента.

В последнее время увеличился интерес клиницистов и промышленности к испытаниям. Разнообразие подходов и методов лечения отражает неопределённость при ПСХ. Комбинированное медикаментозное лечение, направленное на различные аспекты патогенеза заболевания, может открыть новые возможности .

Профилактики возникновения ПСХ не существует. Для более благоприятного прогноза очень важно диагностировать заболевание на максимально ранней стадии развития.

1. Boonstra K., Beuers U., Ponsioen C. Y. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review // J Hepatol. — 2012. — № 5. — Р. 1181–1188.ссылка
2. Boonstra K., Weersma R. K., van Erpecum K. J. et al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2013. — № 6. — Р. 2045–2055.ссылка
3. Schrumpf E., Abdelnoor M., Fausa O. et al. Risk factors in primary sclerosing cholangitis // J Hepatol. — 1994. — № 6. — Р. 1061–1066.ссылка
4. Tischendorf J. J., Hecker H., Kruger M. et al. Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: a single center study // Am J Gastroenterol. — 2007. — № 1. — Р. 107–114.ссылка
5. Dyson J. K., Elsharkawy A. M., Lamb C. A. et al. Fatigue in primary sclerosing cholangitis is associated with sympathetic over-activity and increased cardiac output // Liver Int. — 2015. — № 5. — Р. 1633–1641.ссылка
6. Karlsen T. H., Franke A., Melum E. et al. Genome-wide association analysis in primary sclerosing cholangitis // Gastroenterology. — 2010. — № 3. — Р. 1102–1111.ссылка
7. Liu J. Z., Hov J. R., Folseraas T. et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis // Nat Genet. — 2013. — № 6. — Р. 670–675. ссылка
8. Ellinghaus D., Jostins L., Spain S. L. et al. Analysis of five chronic inflammatory diseases identifies 27 new associations and highlights disease-specific patterns at shared loci // Nat Genet 2016. — № 5. — Р. 510–518.ссылка
9. Ji S. G., Juran B. D., Mucha S. et al. Genome-wide association study of primary sclerosing cholangitis identifies new risk loci and quantifies the genetic relationship with inflammatory bowel disease // Nat Genet. — 2017. — № 2. — Р. 269–273.ссылка
10. Boonstra K., van Erpecum K. J., van Nieuwkerk K. M. et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. — 2012. — № 12. — Р. 2270–2276.ссылка
11. Bergquist A., Montgomery S. M., Bahmanyar S. et al. Increased risk of primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis in first-degree relatives of patients with primary sclerosing cholangitis // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2008. — № 8. — Р. 939–943.ссылка
12. Molodecky N. A., Kareemi H., Parab R. et al. Incidence of primary sclerosing cholangitis: a systematic review and meta-analysis // Hepatology. — 2011. — № 5. — Р. 1590–1599.ссылка
13. Bergquist A., Ekbom A., Olsson R. et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis // J Hepatol. — 2002. — № 3. — Р. 321–327.ссылка
14. Boberg K. M., Rocca G., Egeland T. et al. Time-dependent Cox regression model is superior in prediction of prognosis in primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2002. — № 3. — Р. 652–657.ссылка
15. Beuers U., Hohenester S., de Buy Wenniger L. J. et al. The biliary HCO(3)(-) umbrella: a unifying hypothesis on pathogenetic and therapeutic aspects of fibrosing cholangiopathies // Hepatology. — 2010. — № 4. — Р. 1489–1496. ссылка
16. Hohenester S., Maillette de Buy Wenniger L., Paulusma C. C. et al. A biliary HCO3- umbrella constitutes a protective mechanism against bile acid-induced injury in human cholangiocytes // Hepatology. — 2012. — № 1. — Р. 173–183.ссылка
17. Chang J. C., Go S., de Waart D. R. et al. Soluble adenylyl cyclase regulates bile salt-induced apoptosis in human cholangiocytes // Hepatology. — 2016. — № 2. — Р. 522–534.ссылка
18. Zein C. O., Lindor K. D., Angulo P. Prevalence and predictors of esophageal varices in patients with primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2004. — № 1. — Р. 204–210.ссылка
19. Abraham S. C., Kamath P. S., Eghtesad B. et at. Liver transplantation in precirrhotic biliary tract disease: portal hypertension is frequently associated with nodular regenerative hyperplasia and obliterative portal venopathy // Am J Surg Pathol. — 2006. — № 11. — Р. 1454–1461.ссылка
20. Claessen M. M., Vleggaar F. P., Tytgat K. M. et al. High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis // J Hepatol. — 2009. — № 1. — Р. 158–164.ссылка
21. Zenouzi R., Weismuller T. J., Hubener P. et al. Low risk of hepatocellular carcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis with cirrhosis // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2014. — № 10. — Р. 1733–1738.ссылка
22. Lo S. K., Fleming K. A., Chapman R. W. A 2-year follow-up study of anti-neutrophil antibody in primary sclerosing cholangitis:relationship to clinical activity, liver biochemistry and ursodeoxycholic acid treatment // J Hepatol. — 1994. — № 6. — Р. 974–978.ссылка
23. Boonstra K., Culver E. L., de Buy Wenniger L. M. et al. Serum immunoglobulin G4 and immunoglobulin G1 for distinguishing immunoglobulin G4-associated cholangitis from primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2014. — № 5. — Р. 1954–1963.ссылка
24. Van de Meeberg P. C., Portincasa P., Wolfhagen F. H. et al. Increased gall bladder volume in primary sclerosing cholangitis // Gut. — 1996. — № 4. — Р. 594–599.ссылка
25. Dave M., Elmunzer B. J., Dwamena B. A., Higgins P. D. Primary sclerosing holangitis: meta-analysis of diagnostic performance of MR cholangiopancreatography // Radiology. — 2010. — № 2. — Р. 387–396.ссылка
26. Angulo P. D. H., Pearce C. D., Johnson J. J. et al. Magnetic resonance cholangiography in patients with biliary disease: its role in primary sclerosing cholangitis // J Hepatol. — 2000. — № 4. — Р. 520–527.ссылка
27. Burak K. W., Angulo P., Lindor K. D. Is there a role for liver biopsy in primary sclerosing cholangitis? // Am J Gastroenterol. — 2003. — № 5. — Р. 1155–1158.ссылка
28. Beuers U., Spengler U., Kruis W. et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of primary sclerosing cholangitis: a placebo-controlled trial // Hepatology. — 1992. — № 16. — Р. 707–714.ссылка
29. Lindor K. D. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo primary sclerosing cholangitis-ursodeoxycholic acid study group // N Engl J Med. — 1997. — № 10. — Р. 691–695.ссылка
30. Lindor K. D., Kowdley K. V., Luketic V. A. et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2009. — № 3. — Р. 808–814.ссылка
31. Hennes E. M., Zeniya M., Czaja A. J. et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatology. — 2008. — № 1. — Р. 169–176.ссылка
32. Floreani A., Rizzotto E. R., Ferrara F. et al. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/primary sclerosing cholangitis overlap syndrome // Am J Gastroenterol. — 2005. — № 7. — Р. 1516–1522. ссылка
33. Davies Y. K., Cox K. M., Abdullah B. A. et al. Long-term treatment of primary sclerosing cholangitis in children with oral vancomycin: an immunomodulating antibiotic // Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2008. — № 1. — Р. 61–97.ссылка
34. Tabibian J. H., Weeding E., Jorgensen R. A. et al. Randomised clinical trial: vancomycin or metronidazole in patients with primary clerosing cholangitis — a pilot study // Aliment Pharmacol Ther. — 2013. — № 6. — Р. 604–612.ссылка
35. Ponsioen C. A. U., Bergquist A. et al. GS-002-Multicenter randomized trial comparing short-term stenting versus balloon dilatation for dominant strictures in primary sclerosing cholangitis // J Hepatol. — 2017. — № 1. — Р. S1–2.
36. European Society of Gastrointestinal Endoscopy and European Association for the Study of the Liver. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of astrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) clinical guideline // J Hepatol. — 2017. — № 6. — Р. 1265–1281.ссылка
37. Mahajan A., Ho H., Sauer B. et al. Temporary placement of fully covered self-expandable metal stents in benign biliary strictures: midterm evaluation (with video) // Gastrointest Endosc. — 2009. — № 2. — Р. 303–339.ссылка
38. Kahaleh M., Behm B., Clarke B. W. et al. Temporary placement of covered self-expandable metal stents in benign biliary strictures: a new paradigm? (with video) // Gastrointest Endosc. — 2008. — № 3. — Р. 446–454.ссылка
39. Negm A. A., Schott A., Vonberg R. P. et al. Routine bile collection formicrobiological analysis during cholangiography and its impact on the management of cholangitis // Gastrointest Endosc. — 2010. — № 2. — Р. 284–291.ссылка
40. Rupp C., Bode K. A., Chahoud F. et al. Risk factors and outcome in patients with primary sclerosing cholangitis with persistent biliary candidiasis // BMC Infect Dis. — 2014. — № 14. — Р. 562. ссылка
41. Fosby B., Karlsen T. H., Melum E. Recurrence and rejection in livertransplantation for primary sclerosing cholangitis // World J Gastroenterol. — 2012. — № 1. — Р. 1–15.ссылка
42. Kim W. R., Therneau T. M., Wiesner R. H. et al. A revised natural history model for primary sclerosing cholangitis // Mayo Clin Proc. — 2000. — № 7. — Р. 688–694.ссылка
43. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver diseases // J Hepatol. — 2009. — № 2. — Р. 237–267.ссылка
44. Allison M. C., Sandoe J. A., Tighe R. et al. Antibiotic prophylaxis in gastrointestinal endoscopy // Gut. — 2009. — № 6. — Р. 869–880.ссылка
45. Khoshpouri P., Habibabadi R. R., Hazhirkarzar B. et al. Imaging Features of Primary Sclerosing Cholangitis: From Diagnosis to Liver Transplant Follow-up // RadioGraphics. — 2019. — № 7. — Р. 1938–1964.ссылка
46. Olsson R., Boberg K. M., de Muckadell O. S. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study // Gastroenterology. — 2005. — № 5. — Р. 1464–1472.ссылка
47. Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК. Первичный биллиарный холангит. Первичный склерозирующий холангит: Клинические протоколы МЗ РК. — 2017.