Липодистрофия - симптомы и лечение

Липодистрофия (Lipodystrophy) — это разнообразная группа редких наследственных или  приобретённых заболеваний, при которых уменьшается или неравномерно увеличивается объём жировой ткани. При наследственных формах липодистрофии, как правило, нарушается обмен веществ: растёт содержание триглицеридов, развивается жировой гепатоз или стеатогепатит, повышается артериальное давление, уровень  инсулина и снижается чувствительность к нему, возникает сахарный диабет.

Выделяют два основных вида липодистрофий:

• Липоатрофия — потеря адипоцитов (жировых клеток).
• Липогипертрофия — увеличение размеров адипоцитов . Часто возникает у пациентов с сахарным диабетом при лечении инсулином .

Адипоциты

Причины развития липодистрофии

Различают наследственные и приобретённые липодистрофии . В статье обзорно рассмотрены наследственные липодистрофии и более подробно приобретённые липодистрофии, возникшие на фоне лечения инсулином.

Врождённая генерализованная липодистрофия (синдром Берардинелли — Сейпа) — это редкий вариант липодистрофии со значительной, а иногда почти полной потерей жира. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т. е. проявляется, когда дефектный ген унаследован от обоих родителей. К ней приводят мутации в четырёх генах, кодирующих белки AGPAT2, seipin, caveolin-1 и cavin-1. Заболевание выявляют при рождении или в первый год жизни.

Семейная парциальная липодистрофия — чаще всего аутосомно-доминантное заболевание, т. е. достаточно унаследовать дефектный ген от одного из родителей. Наиболее характерный вариант семейной липодистрофии — это семейная частичная липодистрофия 2-го типа (синдром Даннигана). Возникает из-за дефектов в гене, кодирующем белки ламины А и С. Болезнь начинается, как правило, в детском или подростковом возрасте и проявляется прогрессирующей потерей жировой ткани на ногах, руках и туловище (за исключением шеи и лица). Описаны случаи развития миопатии и кардиомиопатии .

Приобретённая генерализованная липодистрофия (синдром Лоуренса) — это крайне редкое заболевание, которое проявляется потерей подкожного жира по всему телу. При синдроме Лоуренса подкожно-жировая клетчатка исчезает постепенно начиная с детского или подросткового возраста. Причины болезни плохо изучены, но у таких пациентов часто выявляют сопутствующие аутоиммунные заболевания, например аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа, ювенильный дерматомиозит, аутоиммунный гепатит.

Приобретённая парциальная липодистрофия (синдром Барракера — Симонса) — для неё характерна постепенная потеря жира в верхней части тела. Может начаться в любом возрасте. В последние несколько десятилетий болезнь чаще всего развивается из-за приёма высокоактивной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции . Механизм развития липодистрофии при приёме этих лекарств плохо изучен, но известно, что могут повреждаться адипоциты .

Некоторые авторы связывали разрушение жировых клеток при частичной липодистрофии с СЗ-нефритическим фактором. Но в 2006 году было проведено исследование, которое опровергло эту гипотезу. У четырёх пациентов с синдромом Барракера — Симонса обнаружили мутации в гене LMNB2, но С3-нефритический фактор у них не выявлялся. Трое пациентов страдали сахарным диабетом, две пациентки — синдромом поликистозных яичников, один пациент — дерматомиозитом и алопецией .

Помимо вышеперечисленных вариантов, липодистрофии могут входить в многокомпонентные генетические синдромы (прогероидные синдромы, SHORT-синдром).

Липодистрофия и сахарный диабет

Липодистрофия часто развивается у больных сахарным диабетом на фоне инсулинотерапии.

К факторам риска в таких случаях относятся:

• Незнание особенностей своей болезни и отказ от обучения в школе диабета — в ней пациенты узнают, как правильно питаться, контролировать уровень глюкозы и предотвратить развитие осложнений, в том числе с помощью правильной техники введения инсулина.
• Болезненность инъекций инсулина — наиболее безболезненной областью для введения инсулина является живот, поэтому именно туда пациенты делают инъекции. В результате появляются участки липодистрофий, которые полностью безболезненны и комфортны для пациента.
• Нарушение техники введения инсулина — наличие капли на конце иглы после инъекции, применение человеческого инсулина, нерегулярная смена мест инъекции, многократное использование одной иглы и её удержание в коже после инъекции.
• Длительность инсулинотерапии — чем дольше пациент болеет сахарным диабетом, тем выше вероятность развития липодистрофии.
• Индекс массы тела > 25 кг/м .

Формула для расчёта ИМТ

Гиноидная липодистрофия

Гиноидная липодистрофия — это изменение рельефа и упругости кожи, так называемый «целлюлит». Она не входит в вышеперечисленные формы, так как является вариантом нормы. Чаще всего развивается у женщин при низкой физической нагрузке и ожирении.

Распространённость липодистрофии

Читать далееАпноэ во сне: причины, симптомы и лечение

Врождённая генерализованная липодистрофия встречается крайне редко, в литературе описано около 250 случаев. Семейные парциальные липодистрофии, в том числе липодистрофии Даннигана и Кобберлинга, тоже слабо распространены. Липодистрофия Даннигана встречается менее чем у одного пациента на 15 млн человек. Липодистрофия Кобблеринга менее изучена, сообщается о единичных случаях.

Приобретённая генерализованная липодистрофия описана у 100 пациентов, возможно их больше. Чаще всего заболевание выявляют в подростковом возрасте. Женщины подвержены болезни сильнее, чем мужчины: соотношение примерно 3:1 .

Согласно исследованию, проведённому клиникой Мэйо, из 430 пациентов, принимающих инсулин, липогипертрофия была выявлена у 2/3. Жировая ткань чаще повреждается при диабете 1-го типа: липогипертрофия развилась у 72,3 % пациентов, при диабете 2-го типа — у 53,4 % пациентов .

Липоатрофии при сахарном диабете развиваются в основном при введении неочищенных инсулинов. Благодаря использованию аналогов человеческого инсулина, эта форма болезни стала встречаться редко.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы врождённой генерализованной липодистрофии:

• равномерная потеря подкожно-жировой клетчатки;
• увеличение скелетных мышц из-за избыточного отложения в них жира;
• нарушение обмена веществ — повышенный уровень инсулина, сниженная чувствительность к нему, высокое содержание триглицеридов с развитием сахарного диабета к подростковому возрасту.

Симптомы семейной парциальной липодистрофии:

• потеря подкожно-жировой клетчатки на ногах и иногда на руках, в ряде случаев на туловище;
• избыточное отложение жира на лице, шее и животе;
• нарушение обмена веществ — повышенный уровень триглицеридов и инсулина, сниженная чувствительность к нему, высокая вероятность развития сахарного диабета.

Симптомы семейной частичной липодистрофии появляются ближе к половому созреванию.

Семейная частичная липодистрофия [14]

Симптомы приобретённой генерализованной липодистрофии:

• при рождении подкожно-жировая клетчатка распределена нормально, но со временем происходит потеря жира на лице, руках и ногах (в том числе на ладонях и подошвах);
• у некоторых пациентов в начале болезни развивается воспалительный панникулит — на руках и ногах появляются болезненные и красные подкожные узлы, иногда они возникают на задней поверхности туловища, на животе, груди, лице или ягодицах.

Отложение жира в печени может привести к сахарному диабету, циррозу и повышенному уровню триглицеридов.

Симптомы приобретённой парциальной липодистрофии:

• потеря жировой ткани в верхней части туловища (лицо, шея, руки, грудь, верхняя часть живота), обычно не затрагивает ноги;
• у некоторых пациентов появляется избыток подкожно-жировой клетчатки в нижней части живота, на ягодицах и бёдрах.

Эти признаки характерны для липодистрофии при ВИЧ, поэтому такая форма болезни часто ассоциируются именно с этой инфекцией.

Симптомы липодистрофии, связанной с лечением инсулином (липогипертрофии):

• отёк и уплотнение подкожно-жировой клетчатки в области инъекций;
• гиперпигментация в области инъекций (встречается редко) .

Липодистрофия, связанная с лечением инсулином [22]

Читать далееАстения: причины, симптомы и лечение

Патогенез липогипертрофий, связанных с инъекциями инсулина, объясняется несколькими теориями:

1. Липогипертрофия в месте инъекции возникает из-за повторной травмы и, возможно, анаболических побочных эффектов инсулина, т. е. под его действием размер жировых клеток увеличивается . Риск развития липогипертрофии в 3,2 раза выше при использовании НПХ-инсулина (нейтрального протамина Хагедорна) по сравнению с аналогами человеческого инсулина . Аналоги инсулина лучше расщепляются после инъекции. Вероятно, именно поэтому они предотвращают образование жира .
2. Развитие липогипертрофий связано с уровнем антител к инсулину (антитела IgG или IgE). На их выработку влияют генетические причины, вид инсулина, способ введения и другие факторы риска .
3. При липогипертрофии нарушается всасывание инсулина и снижается болевая чувствительность, поэтому пациенты предпочитают эту область для инъекций. В результате увеличивается потребление инсулина и усиливается липогипертрофия .

Патогенез наследственных форм липодистрофий связан с мутациями в генах, ответственных за образование жировых клеток. В зависимости от генов, в которых произошла поломка, клиническая картина может меняться.

Врождённая генерализованная липодистрофия развивается при мутациях в генах AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF. Эти гены отвечают за образование органелл жировых клеток и транспорт жирных кислот в клетку.

Особенности заболевания зависят от того, в каком именно гене возникла мутация:

• ген AGPAT2 (самый распространённый вариант) — с рождения отсутствует метаболически активная жировая ткань, т. е. ткань, способная участвовать в обмене веществ;
• BSCL2 — помимо липодистрофии развивается поражение мышц, лёгкая умственная отсталость и кардиомиопатия;
• PTRF — липодистрофия сопровождается врождённой миопатией (поражением мышц), кардиомиопатией и пилоростенозом;
• CAV1 — липодистрофия сопровождается нечувствительностью к витамину D и низкорослостью.

Последние две мутации встречаются очень редко, в литературе описаны единичные случаи .

При приобретённой генерализованной липодистрофии ребёнок рождается с нормальным объёмом и распределением жировой ткани. Но в детском или подростковом возрасте её постепенно становится меньше. В более позднем возрасте симптомы появляются очень редко. У некоторых пациентов потеря жира начинается с развития воспалительных узелков на коже (панникулита). Сперва возникают локальные липодистрофии, но в итоге исчезает практически вся подкожно-жировая клетчатка.

У пациентов с панникулит-ассоциированной липодистрофией в сочетании с ограниченной подвижностью суставов, атрофией мышц и микроцитарной анемией были выявлены мутации в гене PSMB8.

Семейная парциальная липодистрофия возникает при мутации генов LMNA, PPARG, PPARγ, PLIN1, CIDEC, LIPE, AKT2. Эти мутации приводят к прогрессирующей потере подкожно-жировой клетчатки в передней брюшной стенке, груди, на руках и ногах. При этом жир избыточно накапливается в других частях тела: внутри брюшины, в области лица и шеи. Как правило, заболевание развивается в детском или подростковом возрасте.

Приобретённой парциальная липодистрофия при приёме антиретровирусной терапии (АРВТ) обусловлена побочными действиями двух классов препаратов: нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и ингибиторов протеазы (ИП). Механизм развития дислипидемии и висцерального ожирения (жировая ткань накапливается вокруг внутренних органов) под действием этих лекарств многообразен. Например, у пациентов нарушаются процессы образования жировых клеток, свободных жирных кислот, триглицеридов и холестерина.

Выделяют следующие виды липодистрофий:

• врождённая генерализованная липодистрофия;
• семейная парциальная липодистрофия;
• приобретённая генерализованная липодистрофия;
• приобретённая парциальная липодистрофия;
• липодистрофии в составе многокомпонентных генетических синдромов;
• липодистрофия, связанная с лечением инсулином: липоатрофия (потеря адипоцитов) и липогипертрофия (увеличение их размеров) .

При врождённой генерализованной липодистрофии, семейной парциальной липодистрофии и приобретённой генерализованной липодистрофии нарушается углеводный и липидный обмен, из-за чего растёт содержание триглицеридов, повышается уровень инсулина и снижается чувствительность к нему (гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и гипертриглицеридемия) . Эти состояния могут привести к развитию сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний, например ишемической болезни сердца.

Кроме того, неконтролируемая гипертриглицеридемия может стать причиной рецидива панкреатита. Отложение жира в печени способствует развитию жирового гепатоза, а в дальнейшем цирроза .

Подкожно-жировая клетчатка участвует в образовании половых гормонов, поэтому при липодистрофии может развиться первичная или вторичная аменорея и вторичный гипогонадизм у мужчин. Липодистрофия часто сопровождается инсулинорезистентностью, которая тоже способствует развитию гипогонадизма и аменореи (например, при поликистозе яичников).

Липогипертрофия, связанная с лечением инсулином, может приводить к неконтролируемым колебаниям уровня глюкозы в крови, вплоть до гипогликемии — его стойкого снижения . Оно возникает из-за неравномерного и непредсказуемого всасывания инсулина из участков подкожно-жировой клетчатки. Гипогликемия усугубляет общее состояние и приводит к прогрессированию других осложнений сахарного диабета.

Диагностика наследственных липодистрофий включает:

1. Сбор анамнеза. На приёме врач может спросить:
2. как давно появились изменения жировой ткани;
3. есть ли похожие симптомы у членов семьи;
4. имеются ли хронические заболевания, с которыми пациент наблюдается у других специалистов;
5. принимает ли пациент какие-либо препараты (если да, то какие).
6. Осмотр. В первую очередь доктор обратит внимание на равномерность или неравномерность распределения подкожно-жировой клетчатки, рост и вес пациента, развитие мускулатуры, наличие или отсутствие умственной отсталости.
7. Лабораторную диагностику. Оценивается уровень глюкозы, триглицеридов, лептина и печёночных ферментов.
8. Генетическое тестирование .

Подтвердить клинический диагноз наследственной липодистрофии можно только с помощью генетического исследования, но и оно часто не даёт точного результата.

Диагностика липогипертрофий, возникающих при лечении инсулином, включает:

1. Сбор анамнеза. На приёме врач может спросить:
2. как давно пациент болеет сахарным диабетом и как долго принимает инсулин;
3. как пациент делает инъекции, какие инсулины использует;
4. в какой участок выполняется инъекция (пациенты часто предпочитают места липогипертрофий, так как инъекции в эти области безболезненны) .
5. возникает ли боль при инъекциях;
6. всегда ли пациент меняет иглы и места инъекций, ощупывает ли предварительно место инъекции.
7. Осмотр. При осмотре можно выявить только крупные участки липогипертрофий.
8. Пальпацию. Липогипертрофии проявляются утолщённым или «резиновым» отёком в месте инъекции. Уплотнение безболезненное и подвижное, но не может быть сжато целиком. Цвет кожи чаще всего не изменён. Однако без чёткой методики пальпации надёжность этого метода низка. Медсёстры, обученные строгой технике пальпации, выявляют 97 % случаев липодистрофий . При обычной технике липодистрофию пропускают примерно в 35 % случаев .
9. Ультразвуковое исследование области инъекции. УЗИ проводится с помощью линейного датчика с частотой 7,5 МГц через стандартный ультразвуковой гель. Липогипертрофия на УЗИ проявляется плотными округлыми участками подкожно-жировой клетчатки без сосудов и капсулы .

Лабораторная диагностика липодистрофий не проводится.

Согласно рекомендациям международного консенсуса AACE (Американской ассоциации клинических эндокринологов), диагноз «липодистрофия» ставится при наличии одного основного и одного дополнительного критерия . Основной критерий — это потеря подкожно-жировой клетчатки. При семейной частичной липодистрофии она уменьшается в области рук, ног и/или ягодиц, но сохраняется или увеличивается в области лица, шеи и внутри брюшины. Дополнительные критерии: признаки сахарного диабета, дислипидемия, синдром поликистозных яичников, повышение уровня АЛТ и АСТ, первичная или вторичная аменорея, вторичный гипогонадизм у мужчин.

Лечение зависит от конкретного вида липодистрофии и степени нарушений обмена веществ. Пациентам с тяжёлыми нарушениями назначаются препараты, снижающие уровень сахара и липидов.

Одна из функций жировой ткани — это образование гормонов, например лептина. Следовательно, при наследственных липодистрофиях возникает его дефицит. В таких случаях нормальный обмен веществ можно поддерживать с помощью аналогов лептина, например Метрелептина — рекомбинантного человеческого лептина, одобренного FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США). Кроме того, пациенты с липодистрофией в косметических целях могут применять филлеры на основе поли-L-молочной кислоты и гидроксиапатита кальция .

Также может проводиться аутотрансплантация жировой ткани (пересадка собственной ткани). Этот метод хорошо подходит пациентам с приобретённой парциальной липодистрофией.

При липогипертрофиях, связанных с введением инсулина, проводится профилактика дальнейшего поражения жировой ткани . 

Всем пациентам с сахарным диабетом рекомендованы физические аэробные нагрузки не менее 150 минут в день. Тренировки благотворно влияют на уровень глюкозы, липидный профиль, снижают лишний вес и улучшают состояние сердечно-сосудистой системы. Пациентам с сахарным диабетом желательно приблизить свой рацион к Средиземноморской диете.

Средиземноморская диета

Без лечения липодистрофия может привести к нарушениям углеводного и липидного обмена, трудно контролируемому диабету 2-го типа, требующему высоких доз инсулина. Также заболевание способствует рецидиву панкреатита, аменорее, гипогонадизму у мужчин. Отложение жира в печени может привести к жировому гепатозу и циррозу .

Профилактика липодистрофии

Пациентам с наследственными формами липодистрофий следует знать, что заболевание может также развиться и у их детей. При первых признаках болезни у ребёнка нужно обратиться к доктору. Чтобы предотвратить ухудшение состояния, необходимо строго соблюдать рекомендации врача и корректировать сопутствующие хронические заболевания.

Пациентам с ВИЧ-инфекцией можно поменять антиретровирусный препарат. Однако этот вопрос необходимо обсудить с лечащим врачом.

При сахарном диабете рекомендуется посещать школу диабета — там пациент получит основные и необходимые сведения об инсулинотерапии, технике инъекций, измерении и допустимом уровне глюкозы в крови, гипо- и гипергликемии . Липодистрофии, возникающие при лечении инсулином, могут уменьшиться или совсем исчезнуть, если правильно делать инъекции .

Техника инъекции инсулина

Согласно клиническим рекомендациям, следует регулярно менять места инъекций.Наиболее распространённая и эффективная схема — разделить области на квадранты и каждую неделю чередовать их по часовой стрелке .

Чередование мест инъекций

При изменении места инъекций с поражённой области на здоровую может снизиться необходимая дозировка инсулина .

Правила техники инъекций инсулина:

1. Выбирать подходящее место для инъекции:
2. Живот в пределах примерно 1 см выше лобковой кости, 1 см ниже нижнего ребра, 1 см от пупка (вправо, влево, вверх и вниз) и до среднебоковой линии. Худым пациентам не рекомендуется смещать место для инъекции вбок по поверхности передней брюшной стенки: толщина подкожно-жировой клетчатки уменьшается, что повышает риск внутримышечного введения. Также не следует делать инъекции в область пупка и средней линии живота, где подкожно-жировая клетчатка тонкая: можно ввести инсулин в соединительную ткань, откуда он плохо всасывается.
3. Передне-наружная часть верхней трети бёдер.
4. Верхне-наружная часть ягодиц и наружная часть поясничной области.
5. Средняя наружная треть плеч. Инъекции в область плеча не рекомендуется проводить самостоятельно: невозможно сформировать складку кожи, поэтому препарат можно ввести в мышцу. Лучше чтобы инъекции в эту область выполнял помощник.
6. Если женщина беременна, инъекции в живот в 1-м и 2-м триместре выполняются по обычным правилам, в 3-м триместре инсулин можно вводить только в боковые области живота.
7. Перед введением инсулина необходимо осмотреть область инъекции: нет ли липогипертрофии, гематомы, раны, царапины и т. д. Препарат вводят только в здоровые ткани.
8. Если доза инсулина при однократном введении составляет более 40–50 ЕД (при концентрации инсулина U-100), необходимо разделить её на две инъекции и выполнять их последовательно в разные области.
9. Подбирать длину иглы и угол наклона. От длины иглы зависит угол инъекции и необходимость собирать кожную складку:
10. длина иглы 4–5 мм — угол наклона 90°, кожную складку собирать не нужно;
11. длины иглы 6–8 мм — угол наклона 90°, кожная складка нужна;
12. длины иглы более 8 мм — угол наклона 45°, кожная складка нужна.
13. Правильно формировать кожную складку. Кожную складку собирают двумя или тремя пальцами (большим и указательным, иногда помогают средним пальцем), не сильно сдавливая кожу. При формировании кожной складки всей рукой есть риск захватить мышечную ткань и ввести инсулин в неё.
14. Обязательно чередовать места инъекций, каждый раз отступая минимум на 1 см от места предыдущего.
15. Однократно использовать иглу для инъекции: с каждым последующим разом она тупится, инсулин плохо проходит и увеличивается риск развития липогипертрофий.
16. Пользоваться только своей шприц-ручкой: используя чужие, можно заразиться инфекционными заболеваниями.
17. Канюлю при проведении помповой инсулинотерапии следует менять каждые 48–72 часа. Места установки канюли чередуются по тому же принципу, что и места для обычных инъекций.
18. Правильно хранить инсулин:
19. инсулин, который используется сейчас, может храниться при комнатной температуре до +30 °С;
20. запасы инсулина необходимо хранить в холодильнике при температуре от +2 до +8  °С. Лучшего всего для этого подходит дверца холодильника.

Последовательность выполнения инъекции инсулина (на примере шприц-ручки):

1. Набрать необходимую дозу инсулина.
2. Освободить место на коже от одежды.
3. Осмотреть, нет ли повреждения в области предполагаемой инъекции.
4. Отступить от предыдущего места инъекции примерно 1–2 см.
5. Снять защитный колпачок с иглы.
6. Если необходимо, сформировать кожную складку.
7. Ввести иглу в подкожно-жировую клетчатку под углом 90° или 45°.
8. Проколоть кожу быстрым движением.
9. Плавно нажать на кнопку введения шприц-ручки.
10. Медленно ввести раствор и убедиться, что кнопка шприц-ручки полностью нажата.
11. Удерживать иглу в подкожно-жировой клетчатке не менее 10 секунд, продолжая надавливать на кнопку или поршень. Так препарат не вытечет и вся доза достигнет места назначения. Если вводятся высокие дозы, может потребоваться удерживать иглу дольше.
12. Извлечь иглу под тем же углом, под каким она была введена.
13. Расправить кожную складку.
14. Иногда в месте инъекции может появиться небольшая капелька крови, в этом случае нужно на некоторое время прижать к коже вату, салфетку или палец.
15. Осторожно надеть на иглу наружный колпачок, скрутить её и выбросить вместе со шприцом.
16. Не рекомендуется массировать и растирать место инъекции .

Техника инъекции инсулина приведена в ознакомительных целях. Перед началом инъекций необходимо проконсультироваться с лечащим врачом. Также рекомендуется пройти обучение в школе диабета.

1. Соркина Е. Л., Тюльпаков А. Н. Наследственные и приобретённые липодистрофии: молекулярно-генетические и аутоиммунные механизмы. — М.: Ожирение и метаболизм. — 2018. — № 1. — С. 39–42.
2. Российская ассоциация эндокринологов. Техника инъекций и инфузии при лечении сахарного диабета: методические руководства. — М., 2018. — 61 с.
3. Давиденко И. Ю. Липогипертрофии у больных сахарным диабетом, получающих инсулинотерапию: распространённость, диагностика, профилактика. — СПб., 2017. — 121 с.
4. Xu X.-H., Carvalho V., Wang X.-H. et al. Lipohypertrophy: prevalence, clinical consequence, and pathogenesis // Chin Med J. — 2021. — № 1. — P. 47–49. ссылка
5. Hamdiye A. S., Arslan H. A. Lipohypertrophy in Individuals with Type 2 Diabetes: Prevalence and Risk Factors // J Caring Sci. — 2018. — № 2. — Р. 67–74. ссылка
6. Ghazaleh H. A., Hashem R., Forbes А. A. Systematic Review of Ultrasound-Detected Lipohypertrophy in Insulin-Exposed People with Diabetes // Diabetes Ther. — 2018. — № 5. — Р. 1741–1756. ссылка
7. Kalra S., Jawad F. Lipohypertrophy // J Pak Med Assoc. — 2016. — № 6. — Р. 779–780. ссылка
8. Verma R. Insulin-Mediated Lipohypertrophy // N Engl J Med. — 2017. — № 6. — Р. 573. ссылка
9. Harsch I. A. Extent of lipohypertrophy in diabetic patients — sometimes much more than meets the eye // Clin Case Rep. — 2019. — № 9. — Р. 1813–1814. ссылка
10. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майорова А. Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. — 9-й выпуск, дополненный. — М., 2021. — 221 с.
11. Frid A. H., Kreugel G., Grassi G. New Insulin Delivery Recommendations // Mayo Clin Proc. — 2016. — № 9. — Р. 1231–1255. ссылка
12. Quinn K., Chauhan S., Purcell S. M. Lipodystrophies // StatPearls. — 2021. ссылка
13. Gentile S., Guarino G., Giancaterini A. et al. A suitable palpation technique allows to identify skin lipohypertrophic lesions in insulin-treated people with diabetes // Springerplus. — 2016. — № 5. — Р. 563. ссылка
14. Guillín-Amarelle C., Sanchez-Iglesias S., Castro-Pais A. Type 1 familial partial lipodystrophy: understanding the Köbberling syndrome // Endocrine. — 2006. — № 2. — Р. 411–421. ссылка
15. Subramanyam L., Simha V., Garg A. Overlapping syndrome with familial partial lipodystrophy, Dunnigan variety and cardiomyopathy due to amino-terminal heterozygous missense lamin A/C mutations // Clin Genet. — 2010. — № 1. — P. 66–73.ссылка
16. Carr A., Samaras K., Burton S. et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors // AIDS. — 1998. — № 7. — Р. 51–58.ссылка
17. Hegele R. A., Cao H., Liu D. M. et al. Sequencing of the reannotated LMNB2 gene reveals novel mutations in patients with acquired partial lipodystrophy // The American Journal of Human Genetics. — 2006. — № 2. — P. 383–389.ссылка
18. Kim C. A., Delépine M., Boutet E. Association of a homozygous nonsense caveolin-1 mutation with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2008. — № 4. — P. 1129–1134.ссылка
19. Shastry S., Delgado M. R., Dirik E. et al. Congenital generalized lipodystrophy, type 4 (CGL4) associated with myopathy due to novel PTRF mutations // American Journal of Medical Genetics. — 2010. — № 9. — P. 2245–2253.ссылка
20. Rajab A., Straub V., McCann L. J. Fatal cardiac arrhythmia and long-QT syndrome in a new form of congenital generalized lipodystrophy with muscle rippling (CGL4) due to PTRF-CAVIN mutations // PLoS Genetics. — 2010. — № 3. — P. 1–10. ссылка
21. American Association of Clinical Endocrinology. The Clinical Approach to the Detection of Lipodystrophy — An AACE Consensus Statement. — 2013.
22. Peteiro-González D., Fernández-Rodríguez B., Cabezas-Agrícola J. M., Araújo-Vilar A. D. Severe localized lipoatrophy related to therapy with insulin analogs in type 1a diabetes mellitus // Diabetes Res Clin Pract. — 2011. — № 3. — Р. e61–63.ссылка