Первичный иммунодефицит - симптомы и лечение

Первичные иммунодефициты (ПИД; Inborn errors of immunity) — это обширная и разнородная группа заболеваний, связанных с врождёнными нарушениями иммунитета. Они проявляются повышенной восприимчивостью к инфекциям, их тяжёлым течением, частыми рецидивами и устойчивостью к лечению.

Инфекционные заболевания у пациентов с ПИД могут развиваться под действием возбудителей, которые не опасны для здоровых людей. Чаще всего это инфекции бронхолёгочной системы (пневмония, бронхит), ЛОР-органов (отит, синусит), кожи и слизистых оболочек (абсцесс, пиодермия), гнойные лимфадениты, остеомиелит и сепсис. При некоторых формах ПИД чаще развиваются аллергические, аутоиммунные заболевания и злокачественные опухоли .

Причины первичных иммунодефицитов

Врождённые нарушения иммунитета возникают из-за генетических дефектов. Характер этих дефектов, их выраженность и тяжесть симптомов могут различаться . С первичными иммунодефицитами связано 354 врождённых нарушений иммунитета и 430 генов. Вариантов ПИД описано более 400, механизм развития болезни известен примерно в 80 % случаев .

ПИД относится к наследственным заболеваниям, но ребёнок с такой патологией может родиться и у здоровых родителей в результате случайной мутации в гене, значимом для работы иммунной системы.

Распространённость первичных иммунодефицитов

Предположительно, в мире от первичных иммунодефицитов страдает более 6 млн человек, но в 70–90 % случаев заболевание остаётся невыявленным . Это связано с тем, что не везде доступны современные методы диагностики. Кроме того, во многих регионах не хватает квалифицированных специалистов, способных своевременно обнаружить заболевание и назначить соответствующее лечение.

В России, предположительно, около 20 000 человек страдает первичным иммунодефицитом, но выявлен он только у 3500 пациентов . Это означает, что бóльшая часть заболевших не получает необходимого лечения.

У 70 % пациентов ПИД проявляется до 20 лет, около 60 % больных — мужчины . Чаще всего первичные иммунодефициты диагностируют в детстве. Самые тяжёлые формы выявляют вскоре после рождения, менее тяжёлые — в первый год жизни. Лёгкие формы, например селективный дефицит иммуноглобулинов А (Ig A), могут долгое время оставаться незамеченными и обнаружиться только во взрослом возрасте. Их выявляют как при появлении характерных симптомов, так и случайно, например при обследовании по поводу других заболеваний или при скрининговых исследованиях.

Распространённость всех форм ПИД различна, в среднем она составляет 1 случай на 10–100 тыс. новорождённых. Чаще всего встречается селективный дефицит иммуноглобулинов A (Ig A) — 1 случай на 500–1500 человек. Среди них наиболее распространены дефекты образования антител — 50–60 % от всех случаев, комбинированные ПИД — 10–30 %, дефекты фагоцитоза (при котором клетки перестают поглощать и переваривать вредоносные частицы) — 10–20 %, дефекты системы комплемента (важного звена иммунитета) — 16 % .

Многие ПИД чрезвычайно опасны для жизни и плохо поддаются терапии, поэтому часть пациентов не доживает до взрослого возраста. Главной проблемой остаётся сложность выявления болезни — часто диагноз устанавливают спустя годы. В это время пациенты не получают нужного лечения, что ухудшает прогноз.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Национальной ассоциацией экспертов в области первичных иммунодефицитов совместно с Благотворительным фондом «Подсолнух» был разработан список признаков, указывающих на ПИД. При обнаружении двух или более симптомов из этого списка необходима консультация иммунолога.

Настораживающие признаки первичных иммунодефицитов:

1. Семейный анамнез — наличие ПИД у родственников любого возраста или смерть детей в семье от тяжёлых инфекций.
2. Частые бактериальные инфекции — отит, синусит, пневмония, бронхит. Для детей — два и более тяжёлых синусита, две и более пневмонии, восемь и более гнойных отитов в течение года. Для взрослых — два и более отита или тяжёлых обострения синусита, две и более пневмонии в год или одна пневмония в год больше двух лет подряд.
3. Тяжёлое течение бактериальных инфекций — необходимость длительной терапии антибиотиками (2 мес. и более), наличие осложнений.
4. Инфекции, вызванные условно-патогенными возбудителями, — тяжёлые кандидозы, пневмоцистная инфекция, атипичные микобактерии и т. п.
5. Тяжёлые или атипичные кожные высыпания и отёки — эритемы неизвестного происхождения у грудных детей, повторяющиеся отёки лица и тела без крапивницы, отсутствие эффекта от лечения глюкокортикостероидами и антигистаминными средствами.
6. Воспалительное заболевание кишечника с ранним началом и/или тяжёлым течением. Для взрослых — стойкий жидкий стул (до 10–15 раз в день) с потерей массы тела; для детей — отставание в весе на фоне повторных эпизодов диареи.
7. Ухудшение общего анализа крови — существенное снижение одного или нескольких абсолютных показателей клеток крови.
8. Длительное увеличение лимфоузлов, печени и селезёнки — важна не только длительность, но и степень увеличения. При нагноении лимфоузла может возникать боль.
9. Значительное уменьшение размеров тимуса по данным УЗИ — размеры зависят от возраста и массы тела, нормы указаны в специальных таблицах.
10. Повторные эпизоды лихорадки (температура выше 38 °С) без очагов инфекции. Повторная лихорадка со слабостью, нарушением активности и признаками воспаления по анализам — это повод обратиться к врачу. Чаще всего лихорадка без очага инфекции возникает из-за вирусных инфекций, которые проходят самостоятельно. Но если эти эпизоды протекают тяжело, нужно насторожиться.
11. Сочетание нескольких аутоиммунных нарушений, включая эндокринопатии, — гипопаратиреоз, недостаточность коры надпочечников, гипогонадизм, заболевания щитовидной железы, диабет, артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит и т. д.
12. Особенности строения лица. Должны насторожить следующие признаки:
13. маленький объём мозгового отдела черепа;
14. особенности лицевого скелета — высокое нёбо;
15. эпикант — вертикальная кожная складка на внутренней стороне верхнего века;
16. широкая переносица и широко поставленные глаза;
17. низко или асимметрично расположенные уши .

Настораживающие признаки первичных иммунодефицитов [5]

Список симптомов, позволяющих заподозрить первичный иммунодефицит, постоянно обновляется.

Читать далееАгаммаглобулинемия и другие первичные дефициты антител: причины, симптомы и лечение

Важно знать, что частые неосложнённые инфекции не являются признаком первичного иммунодефицита, особенно у детей во время адаптации к садику или школе. Самая частая причина повторных инфекций — это неадекватный приём антибиотиков и наличие возбудителей, устойчивых к лечению. Устойчивость инфекций постоянно растёт — это связано с тем, что антибиотики нередко принимают без показаний, нарушают схемы лечения и дозировки. Это приводит к тому, что многие пациенты считают, что часто и тяжело болеют и подозревают у себя иммунодефицит, хотя на самом деле это не так.

Помимо снижения иммунного ответа, причинами частых рецидивов инфекционных заболеваний могут быть, стенозы мочеточников и уретры, тяжёлый дерматит (повреждение кожи способствует её постоянному инфицированию), бронхиальная астма, муковисцидоз и другие заболевания .

Нарушения аппетита, сна, слабость и прочие общие симптомы, которые принято считать проявлениями «сниженного иммунитета», также не являются проявлениями ПИД.

Основным признаком повышенной восприимчивости к инфекциям при ПИД будет именно устойчивость к стандартным схемам терапии, т. е. заболевание не проходит через пять дней приёма антибиотика в правильной дозе и часто повторяется. Кроме того, оно может быть вызвано нетипичным и практически безвредным для здорового человека возбудителем. Дети при этом часто отстают в росте и развитии.

Главная функция иммунитета — распознавать и устранять микробы, проникающих в организм, а также уничтожать опухолевые клетки. В этом участвуют факторы врождённого и приобретённого иммунитета. К факторам врождённого иммунитета относятся фагоциты, противомикробные пептиды, белки системы комплемента и натуральные киллеры. Натуральные киллеры — это группа лимфоцитов врождённого иммунитета. К факторам приобретённого иммунитета относится клеточный и гуморальный ответ (образование антител).

Механизмы врождённого иммунитета активируются сразу после внедрения микроба, что препятствует его размножению. Приобретённый иммунитет включается, если первый уровень защиты не смог противостоять инфекции .

Активность всех компонентов иммунной защиты и их взаимодействие регулируются цитокинами и белками межклеточных контактов.

Основные элементы иммунной системы закладываются на 15-й неделе внутриутробного развития, хотя закладка органов иммунной системы начинается гораздо раньше. Поломка, вызванная генетическим дефектом, может возникнуть в любом из компонентов иммунитета и механизмов их регуляции. Каждое из таких нарушений имеет свои особенности патогенеза и клинических проявлений. Например, дефекты в В-клеточном звене иммунитета приводят к дефициту антител, что повышает восприимчивость к инфекциям.

Генетическая мутация может как передаться от родителей, так и быть спонтанной, первой в роду. При этом она наследуется следующими поколениями, но не всегда реализуется. Например, если мутация возникла в Х-хромосоме матери, то при нормальной Х-хромосоме отца мутация не проявится у девочки, она станет носителем. Но если родится мальчик, то он будет болеть, так как вместо второй Х-хромосомы у него Y, поэтому мутация проявится в полной мере. С этим связана более высокая частота ПИД среди мужчин.

Международным союзом иммунологических обществ (IUIS) разработана классификация ПИД.

В неё входит девять основных групп:

1. Дефекты клеточного и гуморального звеньев иммунитета (тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность и др.).
2. Комбинированные ПИД, ассоциированные с синдромальными проявлениями (синдромы Вискотта — Олдрича, Ниймиген, Луи-Бар и др.).
3. Преимущественно дефекты гуморального звена иммунитета (селективный дефицит иммуноглобулина А, Х-сцеплённая агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность и др.).
4. ПИД с нарушением иммунной регуляции (наследственные гемофагоцитарные и аутоиммунные лимфопролиферативные синдромы и др.).
5. Количественные и качественные дефекты фагоцитов (врождённые нейтропении, хроническая гранулематозная болезнь и др.).
6. Дефекты врождённого иммунитета.
7. Аутовоспалительные заболевания.
8. Дефекты системы комплемента.
9. Фенокопии ПИД, вызванные соматическими мутациями (т. е. изменения в любых клетках организма, кроме половых) . Фенокопии — это изменения фенотипа под влиянием неблагоприятных факторов среды.

Многие формы ПИД имеют характерные особенности, по которым можно заподозрить те или иные поломки в иммунной системе. Например, дефекты фагоцитоза могут проявляться тяжёлыми инфекциями внутренних органов с образованием абсцессов (частыми пневмониями, абсцессами лёгких и печени, гнойными плевритами и т. д.), поздним отпадением пуповины у новорождённых (позднее 20 суток), медленным заживлением ран, отсутствием гноя в месте проникновения патогенов в организм и т. д. Гной состоит из лейкоцитов, возбудителей инфекции, продукта распада тканей, микробных и лейкоцитарных ферментов. Соответственно, если нет фагоцитарной активности, то и гной не образуется.

Читать далееАнтифосфолипидный синдром: причины, симптомы и лечение

Для дефектов комплемента характерны аутоиммунные болезни и бактериальные инфекции. Ревматические заболевания, таких как системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, чаще встречаются при нарушенном выведении иммунных комплексов и погибших клеток.

При комбинированных иммунодефицитах чаще нарушается рост, психическое развитие, возникает диарея, онкологические заболевания, снижается уровень тромбоцитов, что приводит к кровотечениям. Основным же проявлением является инфекционный синдром — повышенная восприимчивость к инфекциям, хотя при некоторых видах ПИД на первый план может выходить образование опухолей или аутоиммунные заболевания.

Основные осложнения ПИД:

1. Тяжёлые инфекционные заболевания: пневмония, абсцесс, флегмона, сепсис. Инфекционные заболевания у таких пациентов обычно протекают тяжело, с осложнениями и плохо поддаются стандартному лечению, может потребоваться длительная внутривенная антибактериальная терапия, часто в стационаре. Тяжёлые рецидивирующие инфекции органов дыхания у пациентов с ПИД приводят к развитию структурных изменений лёгочной ткани: бронхоэктазам, пневмосклерозу и пневмофиброзу . Эти состояния проявляются одышкой, нарушением общего самочувствия, повышенной утомляемостью и кашлем с выделением мокроты.
2. Аутоиммунные, аутовоспалительные синдромы: аутоиммунный лимфопролифератиный синдром, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая и пернициозная анемия, тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, гнёздная алопеция и т. д.
3. Образование опухолей.

Все эти состояния могут приводить к инвалидизации и смерти пациента, основной причиной гибели являются инфекционные осложнения.

Сбор анамнеза

При подозрении на ПИД важно тщательно изучить историю заболевания, начиная с самого рождения пациента. Врач обращает внимание на характер течения и частоту инфекций, а также на причины длительного течения болезни и рецидивов. Иногда это связано с отсутствием адекватной терапии, а не с нарушениями работы иммунной системы.

Также проводится генеалогический анамнез — врач узнаёт о случаях ранних смертей в роду, смертей от инфекционных заболеваний, онкологических заболеваниях в детстве и т. д. При этом отсутствие семейного анамнеза не исключает диагноз ПИД — мутация может быть спонтанной, первой в роду.

Нужно понимать, что не все ранние смерти обязательно связаны с иммунодефицитом — при многих пороках развития работа иммунной системы не нарушена.

Физикальное обследование

При осмотре врач оценивает:

• рост и развитие пациента;
• состояние кожи — наличие высыпаний, фурункулов, абсцессов, а также рубцов, которые от них остались;
• наличие отёков;
• состояние лимфоузлов — возможно как местное или общее увеличение лимфоузлов, так и их недоразвитость (в том числе отсутствие увеличения региональных лимфоузлов, несмотря на активный инфекционный процесс);
• размеры печени и селезёнки, обращая внимание на их увеличение;
• наличие признаков хронических инфекционных процессов, например деформации пальцев по типу «барабанных палочек» и «часовых стёкол», увеличение размера грудной клетки и др.;
• деформации крупных суставов, которые возникли после перенесённого ревматоидного или инфекционного артрита.

«Барабанные палочки» и «часовые стёкла»

Лабораторные и инструментальные исследования

1. Общеклиническое обследование:
2. развёрнутый клинический анализ крови (в нём важно абсолютное содержание клеток крови);
3. биохимический анализ крови (снижение общего белка и его фракций);
4. ультразвуковое исследование органов брюшной полости (возможно увеличение селезёнки, печени и лимфоузлов);
5. компьютерная томография органов грудной клетки (при упорных бронхолёгочных инфекциях).
6. Исследование сывороточной концентрации Ig G, M, A, их оценка в соответствии с возрастом.

Дальнейшее обследование зависит от конкретной клинической ситуации и может включать: определение титров антител к инфекциям, от которых пациент был вакцинирован, определение субпопуляции лимфоцитов (т. е. данных об их возможных типах и количестве этих типов в общей популяции лимфоцитов), исследование фагоцитарной активности лейкоцитов, компонентов системы комплемента, костного мозга, молекулярно-генетическое обследование и др.

План обследования составляет врач-иммунолог, он же оценивает результаты исследований.

Исследование TREC и KREC

TREC и KREC — это участки ДНК Т- и В-лимфоцитов, которые остаются после созревания этих клеток. Определение их количества в крови методом ПЦР позволяет выявить тяжёлые дефекты иммунной системы и подобрать лечение.

Если значение TREC и KREC низкое или нулевое, это говорит о проблеме созревания лимфоцитов и позволяет своевременно заподозрить иммунодефицит.

С помощью такого теста можно выявить тяжёлые иммунодефициты у новорождённых, поэтому этот анализ в скором времени будет включён в неонатальный скрининг, выполняемый на 4-й день жизни ребёнка. Неонатальный скрининг позволяет выявить тяжёлые заболевания, от которых есть лечение, и может спасти ребёнку жизнь.

Количество TREC и KREC снижается не при всех видах иммунодефицитов, поэтому этот анализ не позволяет исключить все дефекты работы иммунной системы.

Молекулярно-генетическое обследование

Молекулярно-генетическое обследование проводится для подтверждения генетической природы заболевания. Необходимость такого обследования определяет врач-иммунолог.

В России существует проект «Иммуномама» (под эгидой Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов). На сайте проекта можно заполнить опросник и получить бесплатную онлайн-консультацию. При необходимости организация поможет бесплатно, по полису ОМС, госпитализировать пациента в федеральные центры иммунологии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится в первую очередь со вторичными иммунодефицитными состояниями. Они тоже проявляются повышенной восприимчивостью к инфекциям, но при этом связаны не с генетическим дефектом, а с другими факторами. К таким факторам относятся вирусные инфекции (ВИЧ-инфекция, врождённая краснуха, цитомегаловирусная инфекция и др.), рентгеновское облучение, онкологические заболевания, длительные хронические болезни и приём некоторых препаратов.

Методы лечения ПИД:

• заместительная терапия иммуноглобулинами;
• антибактериальная и противогрибковая терапия;
• противовоспалительная терапия;
• трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Заместительная терапия — большинству пациентов требуется пожизненно применять иммуноглобулины. Эти препараты вводят внутривенно в стационаре или подкожно самостоятельно. Способ введения препаратов определяется инструкцией: одни лекарства нужно вводить внутривенно, другие — подкожно (последние не всегда можно купить в аптеках). Регулярный приём иммуноглобулинов помогает компенсировать нарушение в работе иммунной системы.

Антибактериальная и противогрибковая терапия для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний. Пациентам с ПИД нужно длительно принимать препараты, их подбирают индивидуально с учётом чувствительности конкретных возбудителей инфекции.

Противовоспалительная терапия — глюкокортикоиды и другие иммуносупрессанты. Эти препараты уменьшают иммунный ответ и позволяют предупредить повреждение органов слишком массивным воспалением. Также могут быть назначены препараты моноклональных антител, которые нацелены на определённую молекулярную мишень. Такую терапию называют таргетной, её начали применять совсем недавно, сейчас она активно внедряется. Это дорогостоящее лечение, применять препараты нужно постоянно.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для полной замены клеток крови — показана при некоторых тяжёлых формах ПИД . К таким формам относится тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, хроническая гранулематозная болезнь, синдром Вискотта — Олдрича и т. д. Успешно проведённая трансплантация позволяет полностью скорректировать иммунологический дефект. Стволовые клетки можно получить непосредственно из костного мозга, а также из периферической или пуповинной крови. Чтобы получить клетки из периферической крови, донору назначают препараты, которые способствуют выходу стволовых клеток из костного мозга в кровь. Выбор источника клеток зависит от возраста и желания донора, а также возможностей лечебного учреждения.

Раньше у людей с ПИД был крайне плохой прогноз и низкое качество жизни, диагноз можно было рассматривать как приговор. Например, при тяжёлых комбинированных формах иммунной недостаточности все пациенты погибали, зачастую ещё в детстве. Частые и тяжёлые обострения хронических инфекций, необратимые изменения в органах, постоянные госпитализации, длительные периоды нетрудоспособности — всё это не давало пациентам реализовать себя в обществе, практически лишало их возможности иметь здоровое потомство.

Сегодня положение пациентов с ПИД кардинально изменилось. Появление и активное применение иммуноглобулинов при недостаточности антител (около 80 % всех форм ПИД) существенно изменило прогноз. Своевременное лечение в адекватной дозе значительно снижает риск развития тяжёлых инфекций, позволяет пациенту вести активную социальную жизнь и даже иметь здоровое потомство.

И всё же, несмотря на огромный прогресс в области лечения и диагностики ПИД, доступность лекарств остаётся неравномерной во всем мире. Для своевременной диагностики разрабатываются списки настораживающих признаков и создаются проекты по информированию населения о ПИД . Кроме того, пациентам помогают некоммерческие фонды, в том числе обеспечивая их необходимыми препаратами. К таким фондам относится, например, благотворительный фонд «Подсолнух».

Профилактика первичного иммунодефицита

ПИД связан с дефектом генов, поэтому первичная профилактика невозможна. Важно выявить заболевание как можно раньше: без своевременной ранней диагностики и лечения пациенты с ПИД страдают от тяжёлого течения инфекционных заболеваний, аутоиммунных, аутовоспалительных синдромов и онкологий, из-за чего могут погибнуть в раннем детстве или стать инвалидами. Поэтому в ближайшее время в неонатальный скрининг планируется включить определение количества TREC и KREC.

1. Хаитов Р. М. Иммунология: учебник для студентов. — 2-е издание, переработанное и дополненное. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 528 с.
2. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 656 с.
3. Колхир П. В. Доказательная аллергология-иммунология. — М.: Практическая медицина, 2010. — 528 с.
4. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных. — М., 2021. — 60 с.
5. Российское научное общество иммунологов. Обновлённые настораживающие признаки первичных иммунодефицитов. — 2021.
6. Nordin J., Solís L., Prévot J. et al. The PID Principles of Care: Where Are We Now? A Global Status Report Based on the PID Life Index // Front Immunol. — 2021. — № 12.ссылка
7. Meyts I., Bousfiha A., Duff C. et al. Primary Immunodeficiencies: A Decade of Progress and a Promising Future // Front Immunol. — 2021. ссылка
8. Fernandez J. Approach to the Patient With Suspected Immunodeficiency // MSD, 2021.
9. Hampson F. A., Chandra A., Screaton N. J. et al. Res-piratory disease in common variable immunodeficiency and other primary immunodeficien-cy disorders // Clin Radiol. — 2012. — Р. 587–595. ссылка
10. Fernandez J. Обзор иммунодефицитных состояний (Overview of Immunodeficiency Disorders) // MSD, 2021.
11. Immune Deficiency Foundation. The Immune System and Primary Immunodeficiency. — 2013.
12. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification // J Clin Immunol. — 2020. — № 1. — Р. 66–81. ссылка
13. ИммуноМама. [Электронный ресурс]. Дата обращения: 21.04.2022.