Преждевременное половое созревание - симптомы и лечение

Преждевременное половое созревание — это появление одного или нескольких вторичных половых признаков у девочек в возрасте до 8 лет. К таким признакам относятся рост молочных желёз, первая менструация, появление волос в подмышечных впадинах и на лобке.

Преждевременное половое созревание

Распространённость заболевания коррелирует с возрастом:

• до 2 лет составляет 0,5 случаев на 10 000 девочек;
• от 2 до 4 лет — 0,05 на 10 000;
• от 5 до 8 лет — 8 на 10 000.

Синдром преждевременного полового созревания встречается и у мальчиков — 0,05 случаев на 10 000 независимо от возраста. Доля синдрома среди всех детских гинекологических патологий составляет 3 % .

Причины появления заболевания:

• опухоли головного мозга;
• черепно-мозговые травмы;
• гормонпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников;
• врождённая дисфункция коры надпочечников;
• опухоли, продуцирующие ХГЧ (хорионический гонадотропин);
• лучевая терапия головного мозга;
• приём гормональных препаратов;
• идиопатическая форма (причины не выявлены).

Факторы риска:

• семейный анамнез — наличие эндокринных заболеваний, опухолей и случаев преждевременного полового созревания у близких родственников;
• ожирение;
• лучевая терапия в анамнезе;
• потребление продуктов питания (чаще всего спортивных добавок), содержащих гормоны соматропин, тестостерон, эстроген;
• использование гормональных препаратов в лечении других патологий, например некорректная гормональная терапия синехий половых губ.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Преждевременное половое развитие можно заподозрить при появлении у девочки до 8 лет одного или нескольких из следующих признаков:

• увеличение и болезненность молочных желёз;
• рост волос в подмышечных впадинах и лобковой области;
• запах пота и появление угрей;
• кровянистые выделения из половых путей;
• резкий «скачок» роста;
• изменение фигуры по женскому типу (округление бёдер, появление талии) или по мужскому типу.

Дополнительными симптомами, которые позволяют заподозрить патологию, являются:

• неврологическая симптоматика: головные боли, снижение остроты зрения, сужение полей зрения, судорожный синдром (симптомы объёмного образования головного мозга);
• появление на коже пятен цвета «кофе с молоком» по типу географической карты, деформация конечностей (симптомы синдрома МакКьюна — Олбрайта — Брайцева);
• учащённое мочеиспускание, выраженное увеличение потребления воды и объёма выделяемой мочи (симптомы несахарного диабета);
• сухость кожных покровов и быстрая утомляемость (симптомы гипотиреоза);
• боли в правой и левой подвздошной области (симптомы функциональных кист яичника) .

Синдром МакКьюна — Олбрайта — Брайцева

Для понимания механизмов заболевания рассмотрим процесс полового созревания при нормальном развитии. Ключевую роль в половом созревании играет гонадотропин-рилизинг гормон. С 2-3 лет и до начала пубертатного периода гипоталамо-гипофизарная система находится в «ювенильной паузе». Далее по мере взросления кора надпочечников становится более чувствительной к воздействию АКТГ (гормону гипофиза), за счёт этого увеличивается выработка тестостерона.

Тестостерон в жировой ткани под действием ферментов трансформируется в эстроген. Растущий уровень эстрогена способствует развитию органов малого таза, наружных половых органов и молочных желёз (телархе).

Под воздействием андрогенов и эстрогенов появляются волосы в подмышечных впадинах, на половых губах, а затем на лобковом треугольнике. Происходит резкий скачок роста. Как правило, первыми развиваются молочные железы в среднем в 10,5 лет — появляются одно- или двусторонние образования в субареолярной зоне, чувствительные при пальпации. Далее эти уплотнения растут, выходят за пределы ареолы, ареолы пигментируются и формируются соски.

Реже половое созревание начинается с роста волос в лобковой зоне. В то же время заканчивается формирование гипоталамо-гипофизарной системы, ритм выработки гонадотропин-рилизинг-гормона становиться цирхоральным (cекреция гормона один раз в 60-90 мин). Также растёт уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ). Под влиянием гормонов гипофиза в яичниках растут фолликулы, вырабатывается эстроген и прогестерон. Они оказывают влияние на эндометрий, и наступает первая менструация — менархе. Из-за несовершенства работы гипоталамо-гипофизарной системы первые циклы в жизни девочки проходят без овуляции, менструации могут быть нерегулярными, разными по объёму кровопотери и с длительными задержками .

Далее рассмотрим патологические механизмы преждевременного полового созревания. Выделяют две формы патологии — гонадотропин-зависимую и гонадотропин-независимую.

Читать далееАтрезия пищевода: причины, симптомы и лечение

Гонадотропин-зависимая форма. Она обусловлена преждевременной активацией гипоталамуса под воздействием неблагоприятных факторов. В следствие этого выработка гонадотропин-рилизинг гормона происходит раньше. Также с опережением гипофиз и яичники начинают продуцировать половые гормоны. Неблагоприятными факторами могут быть:

• Гипоталамическая гамартома — это врождённая патология, которая характеризуется наличием эктопической (образованной в нетипичном месте) ткани гипоталамуса в головном мозге. Она является причиной преждевременного полового созревания в 70 % случаев. Чаще всего выявляется в возрасте до трёх лет .
• Опухоли головного мозга (глиомы, пинеаломы, арахноидальные кисты III желудочка). Чаще всего расположены в области перекрёста зрительных нервов .
• Гидроцефалия — нарушение оттока спинномозговой жидкости в желудочках головного мозга и повышение внутричерепного давления.

Синдром может также возникать в результате механического сдавления и нарушения работы гипофиза и гипоталамуса. К патологии приводят следующие факторы:

• травмы (родовой травматизм, черепно-мозговые травмы, лучевая травма, хирургическое вмешательство на головном мозге);
• мозговые инфекции (токсоплазмоз, клещевой энцефалит, менингококковая инфекция);
• наследственные генетические синдромы (синдром Вильямса, синдром Темпла, туберозный склероз, нейрофиброматоз 1-го типа, синдром Рассела — Сильвера);
• вторичная центральная форма преждевременного полового созревания, обусловленная высоким уровнем половых гормонов;
• идиопатическая форма (причины выявить не удалось) .

Гонадотропин-независимая форма. При этой форме половые гормоны вырабатываются без влияния гормонов гипоталамуса в периферических тканях. Причинами могут быть:

• Гормонпродуцирующие опухоли яичника. Происходит выработка большого количества эстрогена, под влиянием которого растут стержневые волосы в лобковой и подмышечной областях, увеличиваются молочные железы, начинаются менструации, фигура девочки формируется по женскому типу.
• Гормонпродуцирующие опухоли надпочечника. Происходит выработка большого количества тестостерона, под влиянием которого появляются признаки, описанные при гормонопродуцирующих опухолях яичника, но фигура девочки формируется по мужскому типу .
• Синдром МакКьюна — Олбрайта — Брайцева. Генетический синдром, обусловленный дефектом рецепторов к ФСГ и ЛГ, который делает их более чувствительными. За счёт этого при низкой концентрации ФСГ запускается процесс созревания фолликулов, что приводит к появлению функциональных кист яичников и преждевременному половому созреванию. Этот синдром также характеризуется дисплазией костной ткани, что часто вызывает деформацию конечностей и сочетается с тахикардией, гастроинтестинальными полипами, холестатическими гепатитами, внутрипротоковыми папиллярно-муцинозными опухолями поджелудочной железы ;
• Выработка половых гормонов яичниками вследствие формирования функциональных кист. Природа патологии неясна ;
• ХГЧ-продуцирующие опухоли. ХГЧ (хорионический гонадотропин) по молекулярной структуре схож со структурой ЛГ. ХГЧ становится причиной преждевременного полового созревания чаще всего у мальчиков. Для девочек влияние данного фактора снижено, так при созревания фолликулов большую роль играет ФСГ, нежели ЛГ . Однако подобные случаи описаны и у девочек.
• Первичный декомпенсированный гипотиреоз. Это состояние, характеризующееся недостаточностью щитовидной железы и высоким уровнем ТТГ (тиреотропного гормона). ТТГ по молекулярной структуре схож с ФСГ, что может привести к активации рецепторов яичников и началу созревания фолликулов .

Также выделяют неполные формы. Для них не характерен скачок роста, изменения фигуры, увеличение костного возраста (степени зрелости костей). Патогенез неполных форм изучен недостаточно.

Классификация полового созревания основывается на патофизиологическом механизме формирования заболевания.

Выделяют полные и неполные формы преждевременного полового созревания.

К полным формам относят:

• гонадотропин-зависимое (истинное, центральное) преждевременное половое развитие, обусловленное активацией гипоталамуса под воздействием неблагоприятных факторов;
• гонадотропин-независимое (ложное, периферическое) преждевременное половое развитие — половые гормоны вырабатываются в периферических тканях.

Неполные формы:

• изолированное телархе (увеличение молочных желёз), чаще всего возникает в возрасте до двух лет, затем самостоятельно регрессирует;
• изолированное адренархе, характеризуется появлением волос в подмышечных впадинах, лобке, запахом пота, возникновением угрей, может сопровождается ускорением роста .

Известно, что эстроген участвует в костном обмене кальция. При большой его концентрации закрываются зоны роста трубчатых костей. Соответственно, при синдроме преждевременного полового созревания из-за высокого содержания половых гормонов костный возраст начинает опережать биологический, вследствие чего осложнением заболевания часто становится низкорослость.

Низкорослость

Кроме того, необходимо помнить, что половое созревание даже в физиологическом его варианте сопряжено с выраженным психологическим стрессом для ребёнка. В случае преждевременного полового развития отличия от сверстников могут серьёзно травмировать, например девочка будет чувствовать дискомфорт, если у неё слишком рано появятся округлые формы .

Подозрение на синдром преждевременного полового созревания возникает при появлении одного или нескольких из клинических признаков: андренархе и пубархе (появление лобковых и подмышечных волос), телархе (увеличение молочных желёз), менархе (начало менструаций) в возрасте до 8 лет.

Для диагностики синдрома используют следующие методы:

Читать далееВнутриутробная инфекция (TORCH-инфекции): причины, симптомы и лечение

Антропометрия. Оценивается рост и вес ребенка, скорость их увеличения за последние 3-6 месяцев. Далее эти параметры сравниваются со средними значениями для данного возраста по центильным номограммам.

Сущность центильного метода оценки роста заключается в следующем — результаты измерений у большой группы детей одного пола и возраста располагают в восходящем порядке в виде упорядоченного ряда, который делят на интервалы. Средняя линия (50-я перцентиль) — это средний показатель роста для данного возраста. Нижняя линия графика (3-я перцентиль) — такой рост имеют 3 % детей данного возраста. Верхняя линия графика (97-я перцентиль) — такой рост также имеют 3 % детей данного возраста. Низкорослость как осложнение синдрома диагностируется при показателях роста ниже 3-й перцентили

Оценка вторичных половых признаков по шкале Таннера. Шкала предназначена для объективной оценки степени полового развития.

Шкала Таннера

Оценка менструальной функции. Регулярные менструальные кровотечения чаще всего характеризуют центральную форму преждевременного полового созревания. Ациклические кровянистые выделения свойственны периферической форме патологии.

Оценка гормонального статуса. Определяющее диагностическое значение имеет уровень ЛГ в крови. Показатель выше 0,3 ед/л указывает на наличие гонадотропин-зависимой формы патологии. Однако уровень ниже 0,3 ед/л в 50 % случаев также не позволяет исключить центральную форму патологии .

Ключевым моментом в дифференциальной диагностике центральной и периферической формы преждевременного полового созревания является проба с гонадотропин-рилизинг гормоном. При проведении анализа измеряется изначальный уровень ФСГ и ЛГ, затем вводится гонадотропин-рилизинг гормон короткого действия, после чего выполнятся повторный контроль уровня ФСГ и ЛГ по временным точкам (например, через час и четыре часа). Повышение уровня ЛГ более чем на 6 ед/л свидетельствует о гонадотропин-зависимой форме . Отсутствие повышения уровня гормонов в ответ на стимуляцию свидетельствует о гонадотропин-независимой форме. Повышение ФСГ без повышения ЛГ характерно для изолированного телархе.

Также определяют:

• уровень эстрадиола для исключения гормонпродуцирующей опухоли яичника;
• тестостерон и андростендион для диагностики опухоли надпочечника;
• ТТГ для выявления гипотиреоза;
• 17-ОН-прогестерон и ДГЭА/ДГЭАС (стероидный гормон, вырабатываемый в надпочечниках) для исключения врождённой дисфункции коры надпочечников .

Проведение рентгенографии кистей рук для определения костного возраста. Опережение костного возраста более чем на два года — признак синдрома преждевременного полового созревания.

Рентгенография кисти

МРТ головного мозга проводят при подозрении на гонадотропин-зависимую форму и/или при наличии неврологической симптоматики.

УЗИ органов малого таза. Признаками преждевременного полового созревания являются:

• увеличение длины матки более чем на 34 мм;
• формирование угла между телом и шейкой матки;
• объём яичников более 1-3 см³;
• наличие М-ЭХО — на УЗИ можно чётко увидеть границу между эндометрием и миометрием: у девочек толщина эндометрия не визуализируется, у взрослых женщин она всегда есть;
• фолликулы диаметром более 10 мм трактуются как кисты.

МРТ и УЗИ

Цель лечения — замедлить половое созревание, затормозить прогрессирование костного возраста и помочь ребёнку в психологической и социальной адаптации.

Лечение гонадотропин-зависимой формы преждевременного полового созревания производится с применением агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Эта группа препаратов нарушает ритм выработки гонадотропин-рилизинг гормона, тем самым «возвращая» его уровень на допубертатный этап развития. Препарат пролонгированного действия вводится подкожно 1 раз в 28 дней. Обязательными условиями лечения являются соблюдения календаря инъекций и непрерывность терапии. Если прервать лечение или не вовремя сделать инъекцию, гипоталамус снова «проснётся» и начнёт вырабатывать гормоны, перечёркивая ранее достигнутый терапевтический ответ . Оценку эффективности лечения производят не ранее чем через три месяца.

При проведении терапии проводится мониторинг следующих показателей:

• оценка степени полового развития по Таннеру один раз в шесть месяцев;
• антропометрия один раз в шесть месяцев;
• рентгенография кистей один раз в год;
• проба на гонадотропин-рилизинг гормоном один раз в шесть месяцев;
• УЗИ органов малого таза один раз в шесть месяцев;
• оценка уровня половых гормонов, если до лечения их уровень был высоким .

Критериями эффективного лечения являются:

• скорость роста снизилась до возрастной нормы;
• развитие вторичных половых признаков не прогрессирует или регрессирует;
• прогрессия костного возраста соответствует норме;
• уровень ЛГ в ответ на пробу с гонадотропин-рилизинг гормоном не увеличивается.

При недостаточном клиническом эффекте врач повышает дозировку препарата или сокращает межинъекционные интервалы.

Критериями отмены терапии могут служить:

• достижение биологического возраста 10-12 лет;
• костный возраст 12-13 лет;
• целевые показатели роста (ожидаемый рост высчитывается индивидуально по формуле с учётом роста родителей);
• психологическая готовность ребёнка и родителей .

Показанием для хирургического вмешательства является присутствие неврологической симптоматики или подозрение на злокачественное образование. Решение об операции принимается нейрохирургом. Гонадотропин-зависимая форма преждевременного полового созревания не является показанием к хирургическому лечению.

Лечение гонадотропин-независимой формы синдрома преждевременного полового развития обусловлено причинами заболевания. При гормон-продуцирующих опухолях яичника или надпочечника образование удаляют хирургически. Кисты яичников у девочек хирургическому лечению не подлежат, за исключением форм, вызывающих подозрение на онкологическое заболевание . Единых рекомендаций по консервативной терапии гонадотропин-независимых форм не разработано. По решению этической комиссии, при наличии информированного согласия родителей могут быть использованы ингибиторы ароматазы (препараты, снижающие уровень свободного тестостерона) и антиэстрогенные препараты (лекарства, блокирующие рецепторы эстрогенов) . При вторичном присоединении гонадотропин-зависимой формы преждевременного полового созревания назначаются агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов.

Прогноз для жизни и здоровья благоприятный. Первичная профилактика синдрома преждевременного полового развития сводится к антропометрии один раз в полгода и оценке стадии полового развития по шкале Таннера в соответствии с возрастом педиатром или родителями.

Вторичная профилактика подразумевает назначение корректной терапии и оценку её эффективности .

1. Клинические рекомендации. Преждевременное половое развитие // Российская ассоциация эндокринологов России, 2019.
2. Федеральные клинические рекомендации — протоколы ведения пациентов с преждевременным половым развитием. — М., 2013 г. — 19 с.
3. Смирнов В. В., Накула А. А. Преждевременное половое развитие: причины, диагностика, лечение // «Лечащий врач». — М., том 14, № 1, 2014 г. — С. 10-12.
4. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие: норма и патология. — М.: Колор Ит Студио, 2002. — С. 67–69.
5. Haddad N. G, Eugster E. A. Peripheral precocious puberty including congenital adrenal hyperplasia: causes, consequences, management and outcomes // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2019; 33 (3): 101273ссылка
6. Shenker A., Laue L., Kosugi S., et al. A constitutively activating mutation of the luteinizing hormone receptor in familial male precocious puberty // Nature, 1993; 365 (6447): 652e4.ссылка
7. Van Wyk J. J., Grumbach M. M. Syndrome of precocious menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism. An example of hormonal overlap in pituitary feedback // J Pediatr, 1960; 98 (6): 2198-2207.ссылка
8. Robinson C., Collins M. T., Boyce A. M. Fibrous Dysplasia. McCune-Albright Syndrome: Clinical and Translational Perspectives // Curr Osteoporos Rep, 2016; 14 (5): 178–186.ссылка
9. Papanikolaou A., Michala L. Autonomous Ovarian Cysts in Prepubertal Girls. How Aggressive Should We Be? A Review of the Literature // J Pediatr Adolesc Gynecol, 2015; 28 (5): 292–296.ссылка
10. Wendt S., Shelso J., Wright K., Furman W. Neoplastic Causes of Abnormal Puberty // Pediatr Blood Cancer, 2014; 61 (4): 664.ссылка
11. Harrington J., Palmert M. R., Hamilton J. Use of local data to enhance uptake of published recommendations: an example from the diagnostic evaluation of precocious puberty // Arch Dis Child, 2014; 99 (1): 15–20.ссылка
12. Lee D-M., Chung I-H. Morning basal luteinizing hormone, a good screening tool for diagnosing central precocious puberty // Ann Pediatr Endocrinol Metab, 2019; 24 (1): 27–33.ссылка