Рак губы - симптомы и лечение

Рак губы (Lip cancer) — это злокачественная опухоль, которая развивается из клеток эпителия красной каймы губ.

Рак губы

Красной каймой называют тонкую кожу губ, в которой отсутствует пигмент кератин. Сквозь неё просвечивает богатая сосудистая сеть, благодаря чему кайма имеет красный цвет. Со стороны полости рта внутренняя часть губ покрыта слизистой и относится к преддверию полости рта. Рак губы возникает именно со стороны красной каймы, поэтому заметен внешне. На начальных стадиях опухоль поражает кожу и слизистую губ, а в дальнейшем может распространиться на более глубокие слои: мышцы и кости.

Распространённость рака губы

Чаще всего рак губы развивается в 65–75 лет, у мужчин болезнь встречается в три раза чаще, чем у женщин. В 2021 году заболеваемость в России составила 22,5 человек на 100 тыс. населения: 83,5 % больных с I и II стадией рака губы, 10,5 % — с III и 5,5 % — с IV стадией.

В течение года после постановки диагноза от рака губы погибают 3,5 % пациентов, это значительно ниже, чем при других злокачественных опухолях (при раке лёгких — 47,2 %, пищевода — 51,9 %, желудка — 43,3 %) .

Причины развития рака губы

Неблагоприятные факторы, которые способствуют возникновению рака губы:

• вредные привычки: злоупотребление крепким алкоголем, курение, жевание смесей типа насвая и бетеля;
• факторы внешней среды: проживание в регионах с резким колебаниями температуры и избыточной инсоляцией;
• патологические фоновые заболевания (предраки): хроническое воспаление в области губ, частые трещины, лейкоплакии и др.

Точные причины развития предраковых состояний не установлены. Они могут развиваться как под влиянием факторов внешней среды, так и внутренних причин, к которым относятся наследственные аномалии и воздействия различных вирусов, например папилломавируса.

Вероятность развития рака увеличивают предраковые заболевания губ. Эти болезни делятся на три группы: облигатные и факультативные предраки, фоновые процессы.

Облигатные предраки (часто перерождаются в рак):

• Болезнь Боуэна. Совсем недавно заболевание считали предраком, на фоне которого у каждого шестого пациента развивался рак кожи. Сегодня болезнь относят к раку 0-й стадии с очень поверхностным процессом, не затрагивающим базальную мембрану эпителия кожи. При заболевании появляется мелкобугристое пятно с сосочковыми разрастаниями, которое медленно растёт и немного возвышается над кожей.
• Бородавчатый предрак красной каймы. Проявляется плотным, округлым, выступающим и безболезненным узелком размером около 5–10 мм. Цвет новообразования может быть от нормального оттенка красной каймы до тёмно-красного. На поверхности, как правило, появляются тонкие чешуйки, придающие сходство с бородавкой.
• Абразивный хейлит Манганотти. Выглядит как эрозивный участок на красной кайме неправильной формы с гладкой, «полированной» поверхностью, без инфильтрации в основании (т. е. без утолщения и уплотнения тканей), бывает покрыт корками. Вокруг возможна небольшая воспалительная инфильтрация.
• Предраковый гиперкератоз. На нижней губе появляется выбухающий участок с белыми чешуйками, окружённый воспалённой тканью. Как правило, гиперкератозом заболевают мужчины старше 30 лет. Среди всех предраковых процессов в области губ на долю этого заболевания приходится около 80  %. Новообразование может стать злокачественным уже через 6 месяцев после появления первых симптомов .

Облигатные предраки становятся злокачественными в 20–30 % случаев, поэтому требуют обязательного хирургического лечения с последующим гистологическим исследованием удалённых тканей .

Факультативные (редко перерождаются в рак):

• Лейкоплакия. Это избыточное ороговение эпидермиса нижней губы. Различают плоскую лейкоплакию (плоский сероватый эпидермис в области губы) и веррукозную (серовато-белые, бугристые, плотные новообразования с бородавчатыми разрастаниями).
• Кератоакантома. Имеет вид плотного узелка серовато-красного цвета до 1–1,5 см в диаметре, с уплотнённым краем и углублением в центре.
• Кожный рог. Выглядит как конусообразный выступ серого цвета размером до 1 см и диаметром 0,2–0,4 см.
• Папиллома с ороговением. Располагается на коже губы и представляет собой мелкобугристое новообразование на ножке либо на широком основании, покрытое беловатым налётом.
• Эрозивная и гиперкератотическая форма красного плоского лишая и красной волчанки с поражением губ.
• Постлучевой хейлит. Воспалительные и дистрофические изменения в области губ, которые возникают после лучевой терапии. Заболевание проявляется истончением наружного слоя кожи, трещинами и корочками в области красной каймы.

Факультативные предраковые процессы становятся злокачественными в 5–10 % случаев.

3. Фоновые процессы:

• Хронические трещины. Проявляются глубокой складкой в центре нижней губы. При длительном процессе края уплотняются и становятся серовато-белыми. В возникновении трещин важная роль принадлежит метеорологическим условиям и дефициту витаминов.
• Хейлит. Сам по себе не является предраком, но если его долго не лечить, он может привести к образованию опухоли, в том числе к раку губы .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Читать далееАденокарцинома желудка: причины, симптомы и лечение

Основной симптом — это новообразование в области красной каймы губы, чаще нижней. Как правило, опухоль безболезненная, плотная, с изъявлением на отдельных участках, часто покрыта корочками и быстро растёт .

Если на губах протекал фоновый или предраковый процесс, он перестаёт реагировать на лечение, образование начинает расти, кровоточить или уплотняться. При этих симптомах нужно незамедлительно обратиться к онкологу.

По мере роста образования перестаёт нормально закрываться рот, и может возникать слюнотечение. Появляется боль, опухоль кровоточит, увеличиваются шейные лимфоузлы, преимущественно подподбородочные и подчелюстные.

При дальнейшем росте опухоль прорастает в глубоколежащие ткани полости рта и нижнюю челюсть. Могут появиться отдалённые метастазы, преимущественно в лёгких. Ограниченные одиночные метастазы рака губы в лёгкие обычно жалоб не вызывают и выявляются при дообследовании. При множественных метастазах в лёгких может появиться кашель, боль в груди, кровохарканье и одышка.

На запущенных стадиях рака губы, как и при других злокачественных новообразованиях, уменьшается масса тела, особенно мышц (саркопения). Снижается аппетит, появляется слабость и утомляемость. Из-за ослабления иммунитета может присоединиться вторичная инфекция, что проявляется повышенной температурой, отёком, покраснением, болью и выделением гноя.

Причины развития рака до конца не изучены. Механизмы возникновения и роста злокачественных опухолей могут запускать многие факторы внешней и внутренней среды организма (эндогенные и экзогенные).

К экзогенным факторам, способствующим развитию рака губы, относятся:

• Постоянные механические раздражители: грубая пища (например, привычка часто грызть сухую солёную рыбу).
• Химические раздражители: пряности, этиловый спирт и табак. Табачный дым содержит опасные вещества — синильную кислоту, цианистые соединения, фенол, дегтярный осадок, бензпирен и мышьяк. К производственным химическим раздражителям относятся щёлочи, кислоты в виде паров и аэрозолей.
• Температурные раздражители: горячая пища, прижигание губ при курении сигар и сигарет.
• Метеорологические факторы: избыточная инсоляция, пыль, ветер, солёная вода при пониженной температуре и высокой влажности воздуха .

Эндогенные факторы:

• возраст (у пожилых людей эпителиальный покров кожи губ истончается и более подвержен травмам);
• гормональные изменения в период менопаузы;
• некоторые заболевания, при которых нарушается ороговение эпителия губ (например, анемия, красная волчанка, сахарный диабет, псориаз, ксеростомия, заболевания желудочно-кишечного тракта) .

Раковые клетки, т. е. клетки, способные бесконтрольно делиться, образуются в организме постоянно. Обычно иммунная система распознаёт и уничтожает их, но иногда организму не удаётся выявить эти клетки-мутанты. Такое может произойти при ослабленном иммунитете и в результате выработки раковыми клетками факторов защиты и «обмана» нашей иммунной системы. Чем старше организм, тем больше в нём накапливается генетических поломок и тем сильнее изношена его иммунная система. Поэтому рак — это преимущественно болезнь пожилых людей. Если бы люди жили дольше, то каждый человек непременно дожил бы до своего рака.

К настоящему времени расшифрован геном клеток при раке различных локализаций, выявлены гены-индукторы и гены-супрессоры опухолевого роста (запускающие развитие опухолей и останавливающие этот процесс). Также подтверждена вирусная теория развития опухолей: вызывать онкологические заболевания может вирус герпеса 8-го типа (саркома Капоши), вирус папилломы человека (рак шейки матки, рак ротоглотки), вирус гепатита С (опухоли печени) и др. Учёные полагают, что около 20 % всех опухолей у человека связано с вирусами. Встречаются отдельные исследования о возможном влиянии вируса папилломы человека 16-го и 18-го подтипов на возникновение рака губы .

Рак губы классифицируется по системе TNM (T — tumor, N — nodulus, M — metastasis), которую создал французский онколог да Пьер Денуа в 1943–1952 гг. В основу классификации положен размер и распространение первичной опухоли на соседние ткани, поражение близлежащих лимфоузлов и наличие отдалённых метастазов.

В современном виде TNM разработана и поддерживается Международным союзом по борьбе с раком (UICC), используется Американским объединённым комитетом по борьбе с раком (AJCC). В 1987 году системы классификации UICC и AJCC объединились в единую систему.

Читать далееАденокарцинома толстой кишки: симптомы и первые признаки, причины возникновения и лечение

TNM описывает стадию рака, который возникает из солидной опухоли, т. е. развившейся не из клеток кроветворной системы. Данная классификация пересматривается каждые 5–10 лет на основе накопленных знаний о природе опухолей. С 2017 года во всём мире используют 8-е издание классификации.

Классификация TNM:

1. Т (оценка первичной опухоли):

• Тx — недостаточно данных для оценки первичной опухоли;
• Tis — карцинома in situ (рак на месте, т. е. опухоль на начальной стадии развития — происходит скопление изменённых клеток, но нет прорастания в подлежащую ткань);
• Т1 — опухоль до 2 см в наибольшем измерении;
• Т2 — опухоль ≤ 2 см, глубина инвазии 5–10 мм или опухоль ≤ 4 см и глубина инвазии ≤ 10 мм;
• Т3 — опухоль > 4 см или глубина инвазии в пределах 10–20 мм;
• Т4 — местно-распространённый рак (опухоль прорастает в глубокие анатомические структуры, такие как кость челюсти, гайморову пазуху, жевательные мышцы, сонную артерию и основание черепа).

Распространение опухоли

2. N (оценка поражения регионарных лимфоузлов, для рака губы — лимфоузлов шеи):

• Nx — недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов;
• N0 — нет признаков поражения регионарных лимфоузлов;
• N1–N3 — есть метастазы в лимфоузлы шеи разной степени выраженности (оценивается размер узла, сторона поражения шеи и прорастание опухоли за капсулу лимфоузла); при N3 диаметр поражённых лимфоузлов чаще всего превышает 6 см.

Поражение лимфоузлов происходит из-за распространения опухолевых клеток по лимфатической системе.

3. М (отдалённые метастазы):

• М0 — отдалённые метастазы отсутствуют;
• М1 — имеются отдалённые метастазы.

После определения градации каждого символа (T, N, M) уточняют общую стадию злокачественной опухоли. Выделяют четыре стадии, которые обозначают римскими цифрами от I до IV, где I и II стадии — это местно-распространённые опухоли с лучшим прогнозом, а III и IV — широко распространённые, прогноз у них хуже .

Стадии рака губы:

Чаще всего, в 95 % случаев, на губах развивается плоскоклеточный рак. По степени дифференцировки выделяют высокодифференцированный (G1), умеренно дифференцированный (G2) и низкодифференцированный (G3) плоскоклеточный рак. Прогноз благоприятнее при высокодифференцированном варианте.

Оставшиеся 5 % злокачественных опухолей губы приходятся на базально-клеточный рак, меланому и рак из малых слюнных желёз.

Осложнения рака губы подразделяются на местные, связанные с изменениями в самой опухоли, и общие, вызванные влиянием злокачественного процесса на организм.

Местные осложнения:

• Кровотечение — при приёме пищи и травматизации опухоли из неё выделяется алая кровь. Сильные кровотечения возникают лишь на запущенных стадиях. В таких случаях необходимо срочно обратиться за медицинской помощью.
• Некроз опухоли — появляется неприятный запах, опухоль распадается с отсоединением отмерших участков, может повышаться температура тела. Необходимо лечить основное заболевание, иногда врач может назначить антибиотики.

Среди общих осложнений рака губы выделяют анемию, кахексию, нарушения в работе жизненно важных органов и систем, вызванные токсическим воздействием опухоли (сердечно-сосудистые патологии, нарушения со стороны печени и почек и т. п.). Как правило, такие осложнения развиваются при распространённом опухолевом процессе с отдалёнными метастазами, например в лёгкие и печень. Отдалённые метастазы рака нижней губы наблюдаются только в 2 % случаев, в основном в лёгкие .

В запущенных стадиях пациенты погибают от полиорганной недостаточности, при которой нарушается работа нескольких жизненно важных систем органов, вплоть до их полного отказа .

При диагностике рака губы в первую очередь важен осмотр, который проводит врач-онколог, специализирующийся на лечении опухолей головы и шеи. Доктор обратит внимание на внешний вид образования и наличие признаков опухолевого процесса: нечётких контуров образования, изъявления, утолщения и уплотнения тканей. Также врач осмотрит и ощупает лимфоузлы шеи.

Далее при малейшем подозрении на онкологический процесс проводится биопсия опухоли. В большинстве случаев её можно выполнить амбулаторно под местной анестезией.

Материал опухоли, полученный при биопсии, направляют в лабораторию, где будет поставлен точный гистологический диагноз. Исследование может занять около 7 дней. Только при подтверждении злокачественного новообразования можно проводить специализированное противоопухолевое лечение .

При наличии увеличенных лимфоузлов на шее может быть проведена их пункция для выявления возможных метастазов. Часто процедура проводится под УЗИ-контролем.

К дополнительным методам обследования при раке губы относятся:

• УЗИ шеи и брюшной полости, чтобы выявить ближайшие и отдалённые метастазы.
• КТ или МРТ для оценки распространённости опухолевого процесса. Больше информации можно получить при внутривенном контрастном усилении, но провести его можно не всегда.
• КТ лёгких, чтобы выявить их возможное поражение.
• Остеосцинтиграфия при подозрении на метастазы костей скелета.
• ПЭТ-КТ всего тела по показаниям, как правило при наблюдении за рецидивами .

Если есть документы о диагностированных заболеваниях и других результатах обследований, можно показать их врачу напрямую или открыть доступ к своей электронной медкарте.

Дифференциальную диагностику рака губы проводят с хейлитом, дискератозом, хроническими трещинами и доброкачественными новообразованиями.

Основной метод лечения рака губы — радикальная операция. При необходимости одновременно проводится пластика дефекта . Чаще всего его закрывают расположенными рядом местными тканями, схожими по цвету и характеристикам кожи (как правило, с щеки и подбородка).

Хирургическое лечение рака губы с пластикой

При значительных дефектах с поражением тканей полости рта и челюстей могут применяться лоскуты, которые переносятся из других областей тела, и аутотрансплантаты собственных тканей (с разных участков тела, например с предплечья). Для переноса используется микрохирургическая техника .

При раке in situ может применяться лазер, фотодинамическая терапия, радиочастотная абляция и другие методы физического воздействия .

При раке губы Т1 и Т2N0, т. е. при ограниченных опухолях до 4 см в диаметре без клинического поражения лимфоузлов шеи, опухоль удаляют . Если она проникла в ткани менее чем на 4 мм, то шейная лимфедиссекция не проводится, т. е. шейные лимфоузлы удалять не нужно. Если опухоль проникла глубже, выполняется профилактическая селективная шейная диссекция 1–3 уровней — удаление жировой клетчатки шеи в подчелюстной, подбородчной, верхнешейной зонах и вдоль кивательной мышцы для превентивного удаления поражённых лимфоузлов .

Лимфодиссекцию в таких случаях можно заменить биопсией сторожевого шейного лимфоузла . Перед операцией в область опухоли вводится радиоизотоп, затем через несколько часов и до суток выполняется диссекция шеи в зоне наибольшего радиационного фона, улавливаемого специальным датчиком. Этот лимфоузел исследуется гистологически. При наличии в нём опухолевых клеток потребуется дальнейшая более тщательная шейная диссекция.

Биопсия шейного лимфоузла

Если пациент отказывается от операции или есть противопоказания (пожилой возраст и наличие тяжёлой сопутствующей патологии, например заболевания сердца), может быть предложена лучевая терапия. Проводится либо дистанционная терапия, когда источник излучения находится на расстоянии от тела, либо местное лучевое воздействие — брахитерапия . Обычно требуется 5 сеансов в неделю в течение примерно 1,5 месяцев .

При местно-распространённых опухолевых процессах Т3, Т4а с N0–3 рекомендуется расширенное хирургическое вмешательство с обязательным удалением шейных лимфоузлов. После операции пациентам показана лучевая или химиолучевая терапия. Химиотерапию обычно добавляют при неблагоприятных гистологических признаках, выявленных в удалённом материале, например при прорастании клеток опухоли в нервы и кровеносные сосуды, положительном крае резекции, т. е. неполном удалении опухоли (когда по краю удалённого фрагмента обнаруживают опухолевые клетки) .

При Т4вN0–3 и метастазах на шее, которые нельзя удалить, хирургическое лечение не проводится. В таких случаях назначают дистанционную лучевую терапию в сочетании с химиотерапией или без неё в зависимости от состояния пациента .

При рецидивах опухоли, как правило, сперва проводят хирургическое лечение, а затем дистанционную лучевую терапию, если это возможно. Обычно её можно выполнить не более двух раз в жизни, причём второй раз не ранее, чем через год после первого, и в меньших дозах.

Описанное лечение проводится только при плоскоклеточном варианте опухоли (95 % злокачественных опухолей губы). Остальные 5 % приходятся на базальноклеточный рак, меланому и аденокарциному малых слюнных желёз. Лечение базальноклеточного рака губы и аденокарциномы в основном хирургическое и совпадает с лечением плоскоклеточного рака. При меланоме губы проводится операция и иммунотерапия, так как эта опухоль не чувствительна к химио- и лучевой терапии.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Онкологическое лечение нередко сопровождается осложнениями. К хирургическим осложнениям относится воспаление и расхождение краёв раны, свищи, некроз лоскутов и кровотечения. Осложнения чаще возникают у ослабленных пациентов с распространённым запущенным опухолевым процессом. При стандартных операциях и должной подготовке осложнения контролируемы и редки.

К осложнениям лучевой терапии относятся мукозит и ксеростомия — длительная сухость во рту, связанная с нарушением выработки слюны из-за лучевого воздействия на слюнные железы, попадающие в зону облучения.

Химиотерапия негативно воздействует на весь организм и прежде всего на кровь, что проявляется снижением количества эритроцитов (анемией), лимфоцитов (нейтропенией и лимфопенией), тромбоцитов (тромбоцитопенией), нарушением работы печени и почек вплоть до печёночной и почечной недостаточности. Но обычно эти осложнения врач-химиотерапевт выявляет на раннем этапе, когда с ними можно успешно справиться. Терапия на этот период откладывается.

Прогноз зависит от стадии рака и своевременности лечения. В онкологии существует правило: чем раньше начато лечение — тем лучше его результат. К онкологу необходимо обращаться при появлении первых симптомов заболевания, также важно обращать внимание на длительно незаживающие процессы в области губ и динамику их роста.

При опухолях губы пятилетняя выживаемость при хирургическом лечении достигает 85 %. Даже на IV стадии болезни при адекватном лечении пятилетняя выживаемость составляет 50 % . Появление регионарных и отдалённых метастазов значительно ухудшает прогноз заболевания.

Профилактика рака губы

Чтобы предотвратить развитие злокачественных опухолей губы, следует:

• отказаться от курения и жевания табачных смесей;
• исключить крепкий алкоголь;
• регулярно проходить профилактические медицинские осмотры, особенно в пожилом возрасте: раз в год посещать стоматолога, ЛОРа и онколога со специализацией в области головы и шеи;
• исключить неблагоприятные факторы внешней среды — избыточную инсоляцию, радиацию, резкие перепады температуры;
• вести здоровый образ жизни и заниматься физкультурой;
• своевременно лечить хейлит, лейкоплакию, трещины и другие заболевания губ.

В первый год после окончания лечения онколога нужно посещать раз в 1–3 месяца, во второй год — раз в 4–6 месяцев, с 3 по 5 год — раз в 4–8 месяцев и далее раз в год или при возникновении жалоб .

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. — 239 с.
2. Алиева С. Б., Алымов Ю. В., Кропотов М. А. и др. Рак губы. Онкология. Клинические рекомендации. — М.: Издательская группа РОНЦ, 2015. — С. 17‒20.
3. Пачес А. И. Опухоли головы и шеи. — 5-е издание, дополненное и переработанное. — М.: Практическая медицина, 2013. — 478 с.
4. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России». Злокачественные новообразования губы: клинические рекомендации. — М., 2020. — 56 с.
5. Костина И. Н., Епишова А. А., Григорьев С. С. и др. Предраковые заболевания слизистой оболочки полости рта, красной каймы губ и кожи лица: учебное пособие для врачей-стоматологов-хирургов, челюстно-лицевых хирургов и стоматологов-терапевтов. — Екатеринбург: Издательский Дом «ТИРАЖ», 2019. — 84 с.
6. Болотина Л. В., Владимирова Л. Ю., Деньгина Н. В. и др. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей головы и шеи // Практические рекомендации RUSSCO. — 2018. — № 3. — С. 71–82.
7. Shah J .P., Patel S. G., Singh B. Head and neck surgery and oncology. — Philadelphia, 2012. — P. 204.
8. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer of the Lip. — 2018.
9. Babington S., Veness M. J., Cakir B. et al. Squamous cell carcinoma of the lip: is there a role for adjuvant radiotherapy in improving local control following incomplete or inadequate excision? // ANZ J Surg. — 2003. — № 8. — Р. 621‒625. ссылка
10. De Visscher J. G., Grond A. J., Botke G., van der Waal I. Results of radiotherapy for squamous cell carcinoma of the vermilion border of the lower lip. A retrospective analysis of 108 patients // Radiother Oncol. — 1996. — № 1. — Р. 9‒14. ссылка
11. De Visscher J. G., Botke G., Schakenraad J. A., van der Waal I. A comparison of results after radiotherapy and surgery for stage I squamous cell carcinoma of the lower lip // Head Neck. — 1999. — № 6. — P. 526‒530. ссылка
12. Mazeron J. J., Ardiet J. M., Haie-Méder C. et al. GEC-ESTRO recommendations for brachytherapy for head and neck squamous cell carcinomas // Radiother Oncol. — 2009. — № 2. — Р. 150−156. ссылка
13. Bhandari, K., Wang, D., Li, S. et al. Primary cN0 lip squamous cell carcinoma and elective neck dissection: systematic review and meta-analysis // Head & Neck. — 2015. — № 9. — Р. 1392–1400.ссылка
14. Ellis M. A., Graboyes E. M., Wahlquist A. E. et al. Primary Surgery vs Radiotherapy for Early Stage Oral Cavity Cancer // Otolaryngology – Head and Neck Surgery. — 2018. — № 4. — Р. 649–659.ссылка
15. Babu N. H., Devi B. V. L., Kadiyala S. et al. Accuracy of preoperative ultrasonography in measuring tumor thickness and predicting the incidence of cervical lymph node metastasis in oral cancer // J Dr NTR Univers Health Sci. — 2018. — № 4. — Р. 241−244.
16. Syrjänen S. Human papillomavirus (HPV) in head and neck cancer // J Clin Virol. — 2005. — P. S59−66. ссылка
17. Шахсуварян С. Б., Красновская Е. С., Андрианов О. В. и др. Рак губы: классификация, диагностика, лечение, количественная оценка степени функциональных нарушений при осуществлении экспертно-реабилитационной диагностики // Медико-социальные проблемы инвалидности. — 2015. — № 4. — С. 31−39.