Гипогонадизм у женщин - симптомы и лечение

Гипогонадизм (hypogonadism) — это снижение активности гонад: яичков у мужчин и яичников у женщин. При этом состоянии гонады вырабатывают недостаточно половых гормонов (тестостерона у мужчин, эстрогенов и прогестерона у женщин) или организм нечувствителен к этим гормонам .

Самые яркие проявления заболевания — отсутствие менструаций (аменорея) или нарушения менструального цикла у женщин, эректильная дисфункция у мужчин, снижение полового влечения и бесплодие как у мужчин, так и у женщин.

В зависимости от уровня поражения выделяют:

• первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм — недостаток половых гормонов из-за первичного поражения гонад;
• вторичный (гипогонадотропный, или центральный) гипогонадизм — дефицит половых гормонов из-за недостаточной стимуляции гонад гормонами гипоталамуса и гипофиза.

Гипофиз и гипоталамус

Распространённость гипогонадизма

Гипогонадизм одинаково часто встречается у людей всех рас. Первичный гипогонадизм чаще развивается у мужчин. Согласно исследованиям, частота синдрома Клайнфельтера (самой распространённой причины первичного гипогонадизма у мужчин) выше, чем частота синдрома Шерешевского — Тёрнера (самой распространённой причины гипогонадизма у женщин): синдром Клайнфельтера встречается у одного из 300–600 новорождённых мальчиков, а синдром Шерешевского — Тёрнера диагностируют у одной из 2000–5000 новорождённых девочек .

Заболеваемость вторичным гипогонадизмом одинаковая у мужчин и женщин .

Болезнь может возникнуть в любом возрасте, но последствия различаются в зависимости от возраста, в котором началось заболевание:

• Если гипогонадизм возникает пренатально (внутриутробно), то следствием будет нарушение формирования пола, при котором у ребёнка могут быть признаки обоих полов, например мужской кариотип (хромосомный набор клеток) и женские половые органы.
• Если гипогонадизм развивается до полового созревания (пубертата), у девочек не начинаются менструации, не появляются вторичные половые признаки (например, молочные железы), у мальчиков наблюдается крипторхизм, малый размер яичек, микропенис.
• Если болезнь проявляется после полового созревания, то характерны бесплодие и сексуальная дисфункция (снижение либидо, отсутствие эрекций у мужчин).

Что такое женский гипогонадизм

Женский гипогонадизм — это состояние, при котором яичники вырабатывают недостаточно половых гормонов (эстрогена и прогестерона) или вообще не вырабатывают их. В большинстве случаев это проявляется ановуляцией, нарушениями менструального цикла (вторичной аменореей или олигоменореей) и бесплодием. При врождённом гипогонадизме наблюдается задержка полового созревания и отсутствие менструаций (первичная аменорея).

Первичным гипогонадизмом страдает 1–2 % всех женщин мира, вторичным гипогонадизмом — 3–5 %. В структуре эндокринного бесплодия частота этих нарушений составляет 5 и 10 % соответственно, т. е. гипогонадизм — довольно редкая причина бесплодия .

Причины женского гипогонадизма

Причины гипергонадотропного (первичного) гипогонадизма:

1. Врождённых форм:

• Синдром Шерешевского — Тёрнера. Это хромосомное заболевание, при котором одна из Х-хромосом отсутствует или в ней есть дефект. Кариотип при этом синдроме — 45X, а нормальный женский кариотип — 46ХХ. Для этого синдрома характерны недоразвитые яичники.
• Мозаичный кариотип (наличие клеток с разным набором хромосом) — 45X/46XX.
• Мозаичный кариотип с обязательным присутствием Y хромосомы или её участка, чаще всего встречается кариотип 45X/46XY.
• XY-дисгенезия гонад (синдром Свайера). У человека с этим нарушением мужской кариотип, но он выглядит как женщина и имеет все женские внутренние органы, кроме яичников.
• XX-дисгенезия. У человека женский кариотип, он выглядит как женщина, но не имеет яичников.
• Синдром резистентных яичников. Это нечувствительность яичников к гормонам гипофиза: фолликулостимулирующему (ФСГ) и лютеинизирующему (ЛГ), которые в норме воздействуют на яичники и стимулируют рост фолликулов и выход яйцеклетки (овуляцию).
• Избыток галактозы — одного из основных источников энергии организма.
• Синдром нарушения гликозилирования 1-го типа. Это редкая врождённая ошибка углеводного обмена.
• Мутации гена рецептора ФСГ.
• Синдром Нунана. Это генетическая патология, которая характеризуется развитием у больных симптомов, похожих на болезнь Шерешевского — Тёрнера.

2. Приобретённых форм:

• Инфекционные поражения яичников.
• Радиация.
• Преждевременная менопауза, или синдром истощения яичников.
• Травма яичников.
• Операция на яичниках.
• Химиотерапия (алкилирующие и антинеопластические агенты).
• Аутоиммунные заболевания, например аутоиммунный оофорит, при котором собственная иммунная система атакует яичники.
• Приём токсичных веществ.
• Приём препаратов, которые подавляют синтез половых гормонов: блокаторов стероидогенеза, блокаторов ароматазы и т. д.

Причины гипогонадотропного (вторичного) гипогонадизма:

Читать далееАденома гипофоза: симптомы, лечение, удаление аденомы гипофиза, прогноз

1. Врождённых форм:

• Нарушения секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) — синдром Кальмана в сочетании с аносмией (потерей обоняния) и без неё.
• Изолированное нарушение секреции ФСГ и ЛГ.
• Гипофизарная недостаточность, при которой снижена секреция большинства гормонов гипофиза.
• Мозжечковые атаксии с гипогонадизмом. Это нарушение координации, вызванное патологией мозжечка.
• Синдром Прадера — Вилли, синдром Барде — Бидля и др. При этих синдромах кроме гипогонадизма выявляются и другие нарушения.

2. Приобретённых форм:

• Инфекции и опухоли гипоталамуса, серого бугра и гипофиза, в том числе со сдавлением окружающих структур.
• Гиперпролактинемия (избыток пролактина в крови), в том числе на фоне приёма антипсихотических препаратов.
• Гиперандрогения (избыток андрогенов в крови) на фоне дефицита кортизола при врождённой дисфункции коры надпочечников.
• Лучевая и химиотерапия.
• Аутоиммунные заболевания, например лимфоцитарный гипофизит (воспаление гипофиза).
• Инфекционные заболевания, затрагивающие область гипофиза и гиполатамуса.
• Апоплексия гипофиза (резкое увеличение размера опухоли гипофиза из-за её кровоизлияния);
• Приём лекарственных препаратов: аналогов ГнРГ, половых стероидов, глюкокортикоидов, опиатов и др.
• Тяжёлые хронические заболевания: пороки сердца, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, лёгких и др.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Общие симптомы всех форм гипогонадизма, появившегося до полового созревания:

• нет менархе (первой менструации) в возрасте 16 лет и старше;
• нет признаков полового созревания (молочных желёз, оволосения) в возрасте 14 лет и старше;
• нет первой менструации в течение трёх и более лет после развития вторичных половых признаков;
• биологический возраст не соответствует календарному;
• нет обоняния (аносмия) при синдроме Кальмана .

Проявления гипогонадизма, возникшего после начала полового созревания:

• нарушается менструальный цикл и развивается вторичная аменорея;
• замедляется развитие молочных желёз или они уменьшаются в размере;
• не наступает беременность (бесплодие);
• до 40 лет появляются симптомы климакса: приливы жара, ночная потливость, приступы удушья, озноб, ощущение усиленного сердцебиения, слабость, сонливость, беспричинное беспокойство и раздражительность .

Ось гипоталамус-гипофиз-гонады играет решающую роль в формировании пола, половом созревании и фертильности (способности к зачатию).

Гипофиз вырабатывает ФСГ и ЛГ. У женщин ФСГ стимулирует развитие доминантного фолликула в яичнике и созревание в нём яйцеклетки . Также ФСГ помогает развиваться следующему поколению фолликулов, которые будут созревать во время остальных циклов.

Менструальный цикл. Изменение уровня гормонов

ЛГ — это главный регулятор синтеза половых гормонов яичниками. Он стимулирует производство эстрогенов из их предшественников — андрогенов . Всплеск ЛГ в середине цикла стимулирует созревание яйцеклетки в фолликуле, разрыв доминирующего фолликула и выход яйцеклетки (овуляцию). Благодаря ЛГ стенки фолликула преобразуются в жёлтое тело, которое вырабатывает прогестерон (гормон беременности), андрогены и эстрогены .

Так ФСГ и ЛГ управляют менструальным циклом и синтезом половых стероидных гормонов. Яичники, в свою очередь, тоже регулируют уровень этих гормонов по принципу обратной связи. В лютеиновой фазе яичники вырабатывают больше половых гормонов и за счёт этого снижается выработка ФСГ и ЛГ. Если зачатия не происходит, то уровень эстрогенов и прогестерона снижается и начинается менструация, а уровень ФСГ и ЛГ, наоборот, начинает подниматься.

Гипоталамус регулирует синтез и секрецию ЛГ и ФСГ с помощью ГнРГ, обратной связи со стороны яичников, а также с помощью самого гипофиза за счёт местных факторов (активинов, ингибинов и фоллистатина) .

Ось гипоталамус-гипофиз-гонады

Гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм вызван первичной недостаточностью яичников. В норме яичники вырабатывают эстрогены, которые подавляют синтез ГнРГ, ЛГ и ФСГ. Но если яичники производят недостаточно эстрогенов, уровень ГнРГ, ЛГ и ФСГ увеличивается.

Такая реакция может быть связана с генетическими причинами, при которых яичники недоразвиты, химио- или лучевой терапией, операциями на яичниках, перенесёнными инфекционными заболеваниями с вовлечением ткани яичников и др.

При гипогонадотропном (вторичном) гипогонадизме гипоталамус не вырабатывает ГнРГ или вырабатывает его недостаточно. Также это состояние возможно, если гипофиз не производит ЛГ и ФСГ или производит недостаточно. Если этих гормонов мало, снижается стимуляция яичников и они вырабатывают меньше эстрогенов.

Читать далееАденома паращитовидной железы: причины, симптомы и лечение

Если такое нарушение развивается до полового созревания, причиной могут быть аномалии развития центральной нервной системы (ЦНС), нарушения чувствительности рецептора к ГнРГ или нарушения закладки гипоталамо-гипофизарных структур . Известно около 40 генов, нарушения в которых приводят к возникновению вторичного гипогонадизма .

После полового созревания эта форма гипогонадизма возникает из-за патологий гипоталамо-гипофизарной области или воздействий, которые нарушают её функцию: перенесённого энцефалита, посттравматических изменений, радиации (в том числе лучевой терапии по поводу онкозаболеваний), опухолевых процессов, туберкулёза, саркоидоза, некоторых лекарств и др.

Транзиторный (функциональный, или временный) гипогонадизм возникает при чрезмерных физических нагрузках и снижении веса из-за нарушения синтеза нейропептидов, лептина и грелина, влияющих на секрецию ГнРГ .

Временный гипогонадизм также может быть связан с синдромом гиперторможения яичников. Он развивается после длительного приёма эстроген-гестагенных препаратов (КОК), которые тормозят выделение ЛГ и ФСГ в гипофизе.

В итоге, независимо от формы гипогонадизма и его причин, развивается первичное или вторичное бесплодие.

Классифиакция гипогонадизма:

1. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм: врождённый и приобретённый.
2. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм: врождённый и приобретённый (включая временный гипогонадизм).

Классификация вторичного гипогонадизма в зависимости от причины и длительности:

1. Функциональный (временный) гипогонадизм:
2. Конституциональная задержка роста и пубертата (синдром позднего пубертата). Наследственное нарушение, при этом у одного или обоих родителей было позднее половое созревание. Чаще встречается у мальчиков.
3. Соматогенная задержка пубертата. Возникает из-за нарушений питания (гипо- или авитаминоза, дефицита белка или минеральных веществ), ожирения, хронических заболеваний (пороков сердца, заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, почек, лёгких и др.) или негативных социальных факторов.
4. Перманентный (постоянный) гипогонадизм. В этом случае гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось не восстанавливается и требуется пожизненная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) .
5. Реверсивный (обратимый) гипогонадизм. Через несколько лет лечения гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось восстанавливается .

Нарушения менструального цикла и аменорея повышают риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Гиперплазия эндометрия может приводить к частым обильным кровотечениям и анемии на фоне хронической кровопотери .

Гиперплазия эндометрия

Из-за недостатка эстрогена у женщин замедляется обмен веществ и, как следствие, возникает дефицит минералов и витаминов, из-за этого повышается риск остеопороза (повышенной хрупкости костей) и переломов. Также могут развиваться урогенитальные осложнения: сухость слизистой влагалища и боль при половом акте . Помимо этого, снижается половое влечение и сексуальная активность.

Гипогонадизм часто сопровождается избыточным весом или ожирением, а это повышает риск возникновения серьёзных патологий:

• предиабета;
• сахарного диабета 2-го типа;
• неалкогольной жировой болезни печени (жирового гепатоза);
• гипертонии;
• сердечно-сосудистых заболеваний: атеросклероза, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, ишемического инсульта.

Чтобы предотвратить эти осложнения, нужно своевременно обратиться за медицинской помощью к специалисту.

Диагностикой и лечением гипогонадизма занимается врач-эндокринолог.

Сбор анамнеза и жалоб

Чтобы изучить историю болезни пациента, врач на приёме может спросить:

• Когда наступило половое созревание у ближайших родственников и есть ли у кого-то из родных гипогонадизм или бесплодие. Позднее половое созревание у одного или обоих родителей позволяет заподозрить конституциональную задержку полового развития, а наличие в семье родственников с гипогонадизмом указывает на генетическую предрасположенность.
• Есть ли задержки психического и умственного развития, врождённые пороки развития, хронические заболевания (сахарный диабет, гипертония и др.), были ли операции в прошлом. Эти состояния характерны для некоторых форм гипогонадизма.
• Есть ли неврологическая симптоматика: сильные головные боли, нарушение зрения и терморегуляции, тошнота, рвота и др. Это может указывать на органические нарушения гипоталамо-гипофизарной области.
• При сборе анамнеза у детей врач может спросить, как изменился рост ребёнка за последние 2–3 года, когда и в какой последовательности появились вторичные половые признаки.
• У взрослых женщин при наличии вторичной аменореи специалист поинтересуется, соблюдает ли пациентка диету при избыточном весе, какие у неё физические нагрузки, принимает ли КОК и как долго.

Осмотр

Данные осмотра будут различаться в зависимости от времени появления, вида и формы гипогонадизма:

• До полового созревания у девочек нет никаких специфических проявлений гипогонадизма.
• В период полового созревания у девочек старше 13 лет не растут молочные железы, вторичные половые признаки не появляются или не соответствуют возрасту либо нет первой менструации в 16 лет и старше (первичная аменорея) .

При гинекологическом исследовании наружные и внутренние половые органы недоразвиты, слизистые оболочки вульвы и влагалища атрофированы.

Низкий вес у пациентки может указывать на функциональный гипогонадизм. При этом вторичные половые признаки будут развиты нормально. При гинекологическом исследовании наблюдается атрофия слизистых вульвы и влагалища.

При синдроме гиперторможения яичников никаких отклонений при общем осмотре не обнаруживается.

Лабораторная диагностика

Анализы крови на ФСГ, ЛГ и эстрадиол позволяют поставить диагноз «гипогонадизм» и определить его вид.

Первичный гипогонадизм устанавливают при повышении уровней ЛГ и ФСГ выше возрастных норм при сниженном значении эстрадиола. Для взрослых женщин критерием служит ФСГ > 30 Ед/л при двукратном определении . У девочек этот критерий зависит от возраста, так как есть физиологические пики секреции ФСГ .

Вторичный гипогонадизм диагностируют при снижении уровней ЛГ и ФСГ ниже возрастных норм при сниженном значении эстрадиола. Для взрослых женщин критерием служит ФСГ < 1,6 Ед/л при двукратном определении . У девочек в любом возрасте — ЛГ < 0,9 Ед/л, ФСГ < 2,5 Ед/л и неопределяемый/низкий уровень эстрадиола .

Анализы крови на тиреотропный гормон (ТТГ), пролактин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1), кортизол и глюкозу крови помогают отличить гипогонадизм от других причин аменореи и бесплодия и выявить сопутствующие патологии.

Генетическое обследование включает:

• Определение полового хроматина (неактивной X-хромосомы) в мазках с внутренней поверхности щеки. При гипогонадизме половой хроматин не выявляется.
• Определение кариотипа. При гипогонадизме набор хромосом он будет типичен для той или иной формы болезни, например при синдроме Шерешевского — Тёрнера чаще всего пациентки имеют кариотип 45Х.

Это не обязательное исследование, так как оно дорогостоящее и не влияет на тактику лечения. Зато этот анализ позволяет проводить семейное генетическое консультирование пар, которые планируют беременность, что помогает предотвратить рождение детей с наследственными патологиями. Может выполняться у пациенток с симптомами синдрома Шерешевского — Тёрнера, а также у пациенток с нормальным уровнем гонадотропных гормонов, сформированными вторичными половыми признаками, но с первичной аменореей и отсутствием матки по данным УЗИ или МРТ.

Пробы с аналогом ГнРГ, гестагенами, эстрогенами и гестагенами. Эти пробы проводятся, чтобы отличить первичный и вторичный гипогонадизм:

• При пробах с аналогом ГнРГ сначала определяют уровень ФСГ и ЛГ, затем вводят аналог ГнРГ короткого действия, через 1 и 4 часа после введения оценивают, как изменились ФСГ и ЛГ: подъём ЛГ выше 10 мЕд/л позволяет исключить вторичный гипогонадизм.
• На фоне приёма препаратов гестагенов могут появиться кровянистые выделения, это говорит о достаточной количестве эстрогенов в организме и исключает первичный гипогонадизм.

Инструментальная диагностика

УЗИ органов малого таза позволяет оценить развитие яичников и матки, определить толщину эндометрия. Проводится во всех случаях гипогонадизма.

УЗИ органов малого таза

МРТ головного мозга проводится при подозрении на органические нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе.

Оценка плотности костной ткани назначается девочкам пубертатного возраста и взрослым женщинам с гипогонадизмом при наличии отягощённого анамнеза: вторичной аменореи; функционального гипогонадотропного гипогонадизма, связанного с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника (болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом); целиакии; сахарного диабета 1-го типа и др.

При подозрении на гипогонадизм дифференциальный диагноз проводится между его видами и формами.

Если в кариотипе есть мужская Y-хромосома или её фрагмент, то чаще всего яичники удаляют до 20 лет из-за высокого риска их злокачественного перерождения. После удаления яичников проводят заместительную гормональную терапию (ЗГТ) до возраста естественной менопаузы (как правило, она наступает в 46–50 лет) для профилактики осложнений, таких как остеопороз. Лечение начинают с назначения эстрогенов в форме таблеток или пластырей, далее переходят на циклическую гормональную терапию с добавлением гестагенов. Для стимуляции роста также применяют малые дозы гормона роста .

При опухолях гипофиза лечение хирургическое. ЗГТ требуется, если гипофиз перестал вырабатывать гормоны. Объём терапии зависит от результатов клинических и лабораторных исследований, как правило, ЗГТ в этом случае проводится пожизненно или до возраста физиологической менопаузы, если речь о половых гормонах.

При врождённом вторичном гипогонадизме также требуется ЗГТ . Половое созревание в этом случае стимулируется препаратами эстрогенов. При появлении на УЗИ фолликулов в яичниках, повышении уровня эстрогенов и появлении менструальноподобных выделений к терапии добавляют прогестерон, чтобы предотвратить гиперплазию эндометрия и установить регулярный менструальный цикл. Если выделений нет, значит эстрогена недостаточно и терапию нужно скорректировать.

Если пациентка хочет забеременеть, проводят стимуляцию овуляции . При успешном зачатии женщину будет наблюдать акушер-гинеколог согласно клиническим рекомендациям по нормальной беременности.

При гипогонадизме, который связан с синдромом резистентных яичников, проводят менопаузальную гормональную терапию двух- и трёхфазными эстроген-гестагенными препаратами до возраста физиологической менопаузы .

В случаях функционального гипогонадизма и синдрома гиперторможения яичников специфическую терапию не проводят. Пациентке нужно нормализовать режим сна и отдыха, питание и отменить КОК, тогда система гипоталамус-гипофиз-гонады восстановится самостоятельно в течение 3–4 месяцев .

При первичном гипогонадизме пациентка не сможет забеременеть самостоятельно, но благодаря программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с донорской яйцеклеткой женщина может забеременеть и родить .

У таких пациенток повышен риск развития опухолей яичников, поэтому им рекомендуется регулярно посещать гинеколога и проходить дополнительные обследования, если обнаруживаются отклонения.

При врождённом вторичном гипогонадизме рекомендовано применение ВРТ со стимуляцией овуляции . Спонтанная беременность чаще всего невозможна.

При функциональном гипогонадизме способность к зачатию восстанавливается, когда исчезают провоцирующие факторы. Если беременность не наступает в течение года у женщин до 35 лет и в течение 6 месяцев у женщин старше 35 лет, также требуется стимуляция овуляции .

Во всех вышеперечисленных случаях пациентки могут выносить ребёнка самостоятельно. Беременность наблюдает акушер-гинеколог согласно рекомендациям по нормальной беременности.

Профилактика женского гипогонадизма

Специфической профилактики не существует. Всем пациенткам с гипогонадизмом независимо от его вида и формы рекомендуется вести здоровый образ жизни, чтобы не допустить осложнений: спать не менее 8 часов в сутки, рационально питаться и быть физически активными.

1. Vogiatzi M. G. Hypogonadism // Medscape. — 2021.
2. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 832 с.
3. Paduch D. A., Bolyakov A., Cohen P., Travis A. Reproduction in men with Klinefelter syndrome: the past, the present, and the future // Semin Reprod Med. — 2009. — Vol. 27, № 2. — Р. 137–148.ссылка
4. Donaldson M. D., Gault E. J., Tan K. W., Dunger D. B. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer // Arch Dis Child. — 2006. — Vol. 91, № 6. — Р. 513–520.ссылка
5. Российское общество акушеров-гинекологов. Женское бесплодие: клинические рекомендации. — 2021. — 82 с.
6. Silveira L. F., Latronico A. C. Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism // J Clin Endocrinol Metab. — 2013. — Vol. 98, № 5. — Р. 1781–1788. ссылка
7. Gravholt C. H., Andersen N. H., Conway G. S. et al. International Turner Syndrome Consensus Group. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting // Eur J Endocrinol. — 2017. — Vol. 177, № 3. — Р. G1–G70.ссылка
8. Palmert M. R., Dunkel L. Clinical practice. Delayed puberty // N Engl J Med. — 2012. — Vol. 366, № 5. — Р. 443–453.ссылка
9. Sidhoum V. F., Chan Y. M., Lippincott M. F. Reversal and relapse of hypogonadotropic hypogonadism: resilience and fragility of the reproductive neuroendocrine system // J Clin Endocrinol Metab. — 2014. — Vol. 99, № 3, — Р. 861–870. ссылка
10. Coss D., Mellon P. L., Thackray V. G. A FoxL in the Smad house: activin regulation of FSH // Trends Endocrinol Metab. — 2010. — Vol. 21, № 9. — Р. 562–568.ссылка
11. Richards J. S., Pangas S. A. The ovary: basic biology and clinical implications // J Clin Invest. — 2010. — Vol. 120, № 4. — Р. 963–972.ссылка
12. Themmen A. P. N., Huhtaniemi I. T. Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function // Endocr Rev. — 2000. — Vol. 21, № 5. — Р. 551–583.ссылка
13. Российское общество акушеров-гинекологов. Аменорея и олигоменорея: клинические рекомендации. — 2021. — 57 с.
14. Macklon N. S., Stouffer R. L., Giudice L. C., Fauser B. C. The science behind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilization // Endocr Rev. — 2006. — Vol. 27, № 2. — Р. 170–207. ссылка
15. Макрецкая Н. А., Герасимова М. В., Васильев Е. В. и др. Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев изолированного гипогонадотропного гипогонадизма, обусловленного дефектами рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона // Проблемы эндокринологии. — 2021. — Т. 67, № 3. — C. 62–67.
16. Young J., Xu C., Papadakis G. E. et al. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism // Endocr Rev. — 2019. — Vol. 40, № 2. — Р. 669–710. ссылка
17. Maione L., Dwyer A. A., Francou B. Genetics in endocrinology: genetic counseling for congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome: new challenges in the era of oligogenism and next-generation sequencing // Eur J Endocrinol. — 2018. — Vol. 178, № 3. — Р. R55–R80.ссылка
18. Stamou M. I., Cox K. H., Crowley W. F. Jr. Discovering Genes Essential to the Hypothalamic Regulation of Human Reproduction Using a Human Disease Model: Adjusting to Life in the «-Omics» Era // Endocr Rev. — 2015. — Vol. 36, № 6. — Р. 603–621.ссылка
19. Celik O., Celik N., Aydin S. et al. Ghrelin action on GnRH neurons and pituitary gonadotropes might be mediated by GnIH-GPR147 system // Horm Mol Biol Clin Investig. — 2016. — Vol. 25, № 2. — Р. 121–128.ссылка
20. Persani L., Bonomi M., Cools M. et al. ENDO-ERN expert opinion on the differential diagnosis of pubertal delay // Endocrine. — 2021. — Vol. 71, № 3. — Р. 681–688.ссылка
21. Boehm U., Bouloux P. M., Dattani M. T. et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism — pathogenesis, diagnosis and treatment // Nat Rev Endocrinol. — 2015. — Vol. 11, № 9. — Р. 547–564. ссылка
22. Российская ассоциация эндокринологов. Гипогонадизм у детей и подростков: клинические рекомендации. — 2016. — 23 с.