Болезнь Ниманна — Пика (тип С) - симптомы и лечение

Болезнь Ниманна — Пика (Niemann — Pick disease) — это наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, при котором в головном и костном мозге, лимфатических узлах, селезёнке и печени накапливаются липиды .

По симптомам заболевание похоже на болезнь Альцгеймера, но протекает агрессивнее и гораздо реже встречается. Болезнь Ниманна — Пика проявляется различными неврологическими симптомами — чаще прогрессивно снижаются когнитивные функции (интеллект, память, внимание и речь), возникает безразличие и апатия, исчезают эмоции, может появиться агрессия.

Болезнь Ниманна — Пика

Болезнь Пика и болезнь Ниманна — Пика — это разные заболевания . Выделяют три формы болезни Ниманна — Пика: А, В и С. В статье рассматривается только тип С (НП-С).

Основные симптомы болезни описал в конце 1920-х годов немецкий педиатр Альберт Ниманн, а другой учёный, Людвиг Пик, охарактеризовал изменения, которые происходят на клеточном уровне.

Распространённость

Болезнь Ниманна — Пика выявляют примерно у одного ребёнка на 120 000–150 000 живорождённых детей (т. е. тех детей, которые родились живыми) . По данным Экспертного совета по редким заболеваниям, на начало 2019 года в России зарегистрировано 37 пациентов с этим заболеванием, 12 из них — дети .

Тип С выявляют реже других типов, но это может быть связано с проблемами диагностики, и на самом деле болезнь может встречаться чаще. Этому типу заболевания уделяется недостаточно внимания, болезнь долгое время не диагностируют, из-за чего пациент остаётся без лечения.

Причины болезни Ниманна — Пика

Болезнь Ниманна — Пика — это наследственное заболевание, но найти мутировавший ген удаётся не всегда. Тип наследования аутосомно-рецессивный, т. е. болезнь развивается, если мутантный ген есть у обоих родителей. При этом у самих родителей признаков заболевания может не быть .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Болезнь может начаться в различном возрасте: как в перинатальном периоде (от 23-й недели беременности до 7 дней после рождения), так и в детском, подростковом, взрослом и пожилом возрасте, вплоть до 70 лет.

Клиническая картина крайне неоднородна, т. е. симптомов много, и они не специфичны. Все проявления болезни можно разделить на неврологические и системные (поражение внутренних органов — печени, селезёнки, иногда лёгких). Эти проявления возникают в разное время и протекают совершенно независимо друг от друга .

Поражение внутренних органов появляется раньше неврологических симптомов, но может отсутствовать или быть минимальным примерно у 15 % всех больных и почти у половины взрослых пациентов, по крайней мере на момент постановки диагноза .

Неврологические симптомы возникают из-за того, что клетки головного мозга постепенно отмирают и перестают выполнять свои функции.

При типичном течении неврологическое расстройство включает:

• мозжечковую атаксию (расстройство координации движений);
• дизартрию (нечёткость и смазанность речи);
• дисфагию (нарушение глотания) .

Читать далееБолезнь Вильсона — Коновалова: причины, симптомы и лечение

Также к распространённым неврологическим признакам относятся судороги, катаплексия и дистония. Катаплексия проявляется неожиданной утратой мышечного тонуса, что приводит к падениям, а дистония — нарушением походки, неестественным положением головы и/или рук и ног.

Неврологические симптомы вначале малозаметны и могут проявляться лишь неуклюжестью, частыми падениями и неустойчивостью. Для дебюта болезни в раннем и старшем детском возрасте характерна задержка развития речи, интеллекта и иногда двигательных навыков — ребёнок отстаёт в умственном развитии от сверстников, у него меньше словарный запас, речь становится нечёткой, смазанной или вовсе пропадает, он не может бегать и/или прыгать, походка становится «пьяной» и шаткой. В старшем детском возрасте болезнь может начинаться с нарушений координации движений — неустойчивости при ходьбе или беге, частых падений.

У пациентов с началом болезни в подростковом или взрослом возрасте часто возникает психиатрическая симптоматика, например возникает психоз по типу шизофрении, бред, слуховые или зрительные галлюцинации .

Другое характерное проявление болезни Ниманна — Пика — это ограничение движения глаз вверх из-за того, что поражается структура, которая отвечает за эту функцию.

Чаще всего на приёме симптомы описывает не пациент, а его родственники. Они обращают внимание на следующие признаки болезни:

• нехарактерная для человека бестактность и потеря эмпатии;
• нецензурные выражения, сквернословие;
• грубость, фамильярность, неуместный юмор;
• импульсивность, агрессивность и враждебность по отношению к другим людям;
• повышенная сексуальная активность;
• отказ от норм поведения;
• нарушения пищевого поведения (переедание, тяга к сладкому или несъедобным предметам);
• отказ от личной гигиены;
• замедление речи и обеднение словарного запаса;
• забывчивость (пациент не может вспомнить названия знакомых предметов);
• логоклония — многократное повторение последних слогов слов;
• эхолалия — непроизвольное повторение за собеседником слов и фраз;
• нарушения ходьбы — шаткость и шаркание, приводящие к падениям;
• недержание мочи.

Болезнь Ниманна — Пика типа С развивается из-за повреждений в генах NPC1 или NPC2 (примерно в 95 и 5 % случаев соответственно). Однако у некоторых пациентов генетический дефект выявить не удаётся.

Генетические мутации при болезни Ниманна — Пика приводят к нарушению внутриклеточного транспорта липидов, накоплению холестерина и прочих веществ в тканях организма . Такие состояния называются сфинголипидозом . При сфинголипидозе какие-либо вещества накапливаются в организме из-за отсутствия или поломки фермента, превращающего их в другие соединения.

Патогенез болезни Ниманна — Пика

В печени и селезёнке в основном накапливается холестерин и фосфолипид сфингомиелин (концентрация в 2–5 раз выше, чем у здоровых людей), фосфаты, гликолипиды лактозилцерамид и глюкозилцерамид, а также свободный сфингозин и сфинганин. В головном мозге откладывается меньше холестерина и сфингомиелина, в основном накапливаются гликосфинголипиды, особенно GM2 и GM3.

Аномальное отложение липидов приводит к тому, что клетки увеличиваются в размерах, а затем погибают, что нарушает работу всего органа .

В 1958 году было выделено четыре формы болезни Ниманна — Пика: А, В, С и D. Сейчас подтип D, возникающий из-за дефекта в гене NPC1, не выделяют, а рассматривают как подтип С.

Типы А и В вызваны первичным дефицитом фермента кислой сфингомиелиназы и протекают с тяжёлыми симптомами со стороны внутренних органов с вовлечением центральной нервной системы (тип А) и сохранением её работы (тип В).

Болезнь Ниманна — Пика тип А начинается у грудных детей и проявляется увеличением печени и селезёнки (гепатоспленомегалией), а также прогрессирующим поражением нервной системы. Больные обычно погибают в возрасте до трёх лет.

Читать далееБолезнь Марфана: диагностика, лечение и симптомы

Болезнь Ниманна — Пика тип B проявляется гепатоспленомегалией, задержкой роста и нарушением работы лёгких с частыми лёгочными инфекциями. Также повышается уровень холестерина и липидов, снижается уровень тромбоцитов (тромбоцитопения). Пациенты обычно доживают до взрослого возраста.

Болезнь Ниманна — Пика тип С — это очень серьёзное, угрожающее жизни неврологическое состояние . Часто оно не диагностируется в младенческом возрасте, так как клинические симптомы неспецифичны. Многие младенцы умирают в первые месяцы жизни.

Заболевание можно разделить по возрасту начала:

• пре/перинатальная форма (до 3 месяцев);
• ранняя детская (от 3 месяцев до 2 лет);
• старшая детская (2–6 лет);
• юношеская (6–15 лет);
• подростковая или взрослая (старше 15 лет) .

Болезнь Ниманна — Пика с возрастом прогрессирует, и нередко со временем развиваются осложнения:

• поражение печени может перейти в печёночную недостаточность;
• ухудшение состояния лёгких может привести к дыхательной недостаточности;
• прогрессирующее разрушение нервных клеток может вызвать деменцию, судороги и шизофреноподобный психоз;
• тяжёлая тромбоцитопения может привести к внутреннему или внешнему кровотечению;
• может развиться ишемическая болезнь сердца и пороки клапанов сердца;
• могут деформироваться кости .

Диагноз устанавливается на основании истории болезни, характерных симптомов и результатов лабораторной диагностики (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Болезнь может проявляться разнообразными симптомами, поэтому своевременная диагностика часто затруднена.

Балльная шкала оценки

Врачи разных специальностей сталкиваются с необходимостью исключить болезнь Ниманна — Пика, так как многообразные проявления этого заболевания схожи с симптомами других болезней. Чтобы повысить эффективность дифференциальной диагностики, международной группой экспертов была разработана балльная шкала, по которой оценивают вероятность болезни Ниманна — Пика . Этот метод также помогает выделять детей с характерными симптомами для дальнейшей лабораторной диагностики.

При такой оценке доктор вносит в таблицу симптомы, которые есть у пациента на момент осмотра. Чтобы получить общий балл, результаты по каждой категории складываются. Некоторые признаки (например, ограничение взора) оцениваются в большее количество баллов, так как при этом симптоме хуже прогноз.

Индекс в баллах позволяет оценить вероятность заболевания:

• 70 баллов — нужно немедленно сдать анализы, чтобы исключить болезнь Ниманна — Пика;
• 40—69 баллов — требуется дальнейшее наблюдение у невролога;
• меньше 40 — вероятность заболевания низкая.

Индекс не достоверен у детей младше 4 лет.

Лабораторная диагностика

Болезнь Ниманна — Пика тип С — это системное заболевание, для выявления которого необходимо комплексное обследование.

Поэтому кроме опроса и осмотра проводится лабораторная диагностика:

• Исследование плазматической хитотриозидазы (ХТ). Используется для скрининга, но имеет низкую чувствительность и специфичность, т. е. изменения характерны не только для болезни Ниманна — Пика, но и других нейродегенеративных заболеваний. Может применяться как дополнительный маркер при дифференциальной диагностике.
• Определение уровня CCL18/PARC в крови. Показатель в основном повышен у молодых пациентов и служит альтернативным методом диагностики, когда не информативен первый способ. Чувствительность и специфичность этого метода изучены не полностью.
• Гистохимические методы. При таком обследовании проводится биопсия кожи. На болезнь Ниманна — Пика будет указывать нарушение транспорта холестерина в клетках, определяемое с помощью окрашивания фибробластов кожи филипином. Метод считается самым специфичным и чувствительным .

Биопсия кожи для окрашивания филипином

• Биохимический анализ крови. Часто незначительно снижены тромбоциты и повышены трансаминазы (АСТ и АЛТ). Также обычно снижен уровень липопротеинов низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП) и повышены триглицериды . В целом, результаты биохимического анализа у пациентов с болезнью Ниманна — Пика, как правило, в норме, но это обследование позволяет исключить другие патологии.

ДНК-диагностика — это самый предпочтительный метод для подтверждения диагноза. Описано несколько распространённых мутаций гена NPC1, но чаще всего требуется полное секвенирование генов NPC1 и NPC2 . Тестирование информативно примерно в 94 % случаев. Пройти его можно в медико-генетических научных центрах и центрах диагностики редких (орфанных) заболеваний.

Генетическое тестирование необходимо пройти всем пациентам с предварительным диагнозом. С помощью этого обследования также можно быстро выявить болезнь у братьев и сестёр, определить носителей среди кровных родственников, выявить пациентов с мутациями NPC2, которые стать кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Кроме того, ДНК-диагностика является безопасным методом для тестирования при беременности.

Сомнительные результаты ДНК-диагностики и окраски филипином не исключают возможность болезни Ниманна — Пика. В таких случаях при характерных клинических проявлениях нужно пройти дополнительное обследование в центрах орфанных заболеваний .

Дифференциальная диагностика

Болезнь Ниманна — Пика нужно отличать от следующих патологий:

• болезни Вильсона — Коновалова;
• болезни Сандхоффа;
• болезни Гоше 3-го типа;
• идиопатического неонатального гепатита;
• холестатической желтухи новорождённых;
• психоза;
• депрессии;
• атипического шизофреноформного психоза;
• синдрома дефицита внимания;
• синдрома Аспергера .

Чем быстрее начато лечение, тем лучше результат, поэтому важно как можно раньше выявить заболевание и своевременно начать лечение.

При болезни Ниманна — Пика проводится симптоматическая терапия, которая помогает уменьшить выраженность отдельных проявлений заболевания. Такое лечение назначают исходя из клинических проявлений заболевания. Например, трициклические антидепрессанты или другие стимуляторы центральной нервной системы помогают контролировать приступы внезапной слабости. При развитии эпилепсии необходима противоэпилептическая терапия. При стойких непроизвольных мышечных сокращениях и треморе часто эффективны антихолинергические препараты и ботулинический токсин.

Единственным препаратом, зарегистрированный для лечения болезни Ниманна — Пика типа С, является Миглустат, который позволяет уменьшить количество холестерина в клетках . В отличие от лекарств, обычно используемых при повышенном уровне холестерина, Миглустат проникает через гематоэнцефалический барьер и благодаря этому влияет на неврологические проявления болезни.

Исследования лекарств для лечения болезни Ниманна — Пика продолжаются. Сейчас проходит клинические испытания Аримокломол — средство для лечения различных нейродегенеративных заболеваний .

При болезни Ниманна — Пика важно контролировать функцию глотания. Её нарушение может привести к проблемам с питанием и присоединению инфекции. Большинство пациентов на поздних стадиях болезни не могут глотать сами, поэтому принимают пищу через гастростому — искусственное отверстие, соединяющее переднюю брюшную стенку с желудком.

Ещё одна проблема при болезни Ниманна — Пика — это избыточное выделение слюны. Нарушение можно скорректировать лекарствами или инъекциями ботулинического токсина в слюнные железы.

Чаще всего пациенты нуждаются в совместном ведении невролога и психиатра. На развёрнутой стадии болезни требуется круглосуточный уход .

Чтобы облегчить состояние пациентов, разработаны различные способы лечения, включающие лекарственные препараты, физиотерапию, логопедическую помощь и профессиональную поддержку. Но, несмотря на это, болезнь остаётся тяжёлым состоянием, которое значительно затрудняет жизнь пациентов и их семей.

Прогноз и темп прогрессирования болезни зависит от возраста начала заболевания: чем раньше начало, тем хуже прогноз и короче жизнь. Большинство пациентов умирает в детстве и молодом возрасте — от 10 до 25 лет . Более пессимистичный прогноз и ранняя смерть характерны при появлении неврологических симптомов в первые годы жизни . Чаще всего причиной смерти становится бронхопневмония, которая возникает из-за нарушений, вызванных затруднённым глотанием .

Методы профилактики болезни не разработаны, но ранняя диагностика и правильная терапия могут увеличить продолжительность жизни пациентов.

1. Newton J., Milstien S., Spiegel S. Niemann — Pick type C disease: the atypical sphingolipidosis // Adv Biol Regul. — 2018. — Vol. 70. — P. 82–88. ссылка
2. Wheeler S., Sillence D. J. Niemann — Pick type C disease: cellular pathology and pharma-cotherapy // J Neurochem. — 2020. — № 6. — Р. 674–692. ссылка
3. Михайлова С. В., Захарова Е. Ю. Болезнь Ниманна — Пика тип С: учебно-методическое пособие. — 2-е издание, исправленное и дополненное. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 48 с.
4. Walterfang M., Fietz M., Abel L. et al. Gender dimorphism in siblings with schizophrenia-like psychosis due to Niemann — Pick disease type C // J Inherit Metab Dis. — 2009. — P. S221–S226. ссылка
5. Vanier M. T., Rodriguez-Lafrasse C., Rousson R. et al. Type C Niemann — Pick disease: spectrum of phenotypic variation in disruption of intracellular LDL-derived cholesterol processing // Biochim Biophys Acta. — 1991. — № 6. — Р. 328–337. ссылка
6. Vanier M. T. Niemann — Pick disease type C // Orphanet J Rare Dis. — 2010. — № 16.ссылка
7. Wraith J., Baumgartner M., Bembi B. et al. Recommendations for diagnostics and treatment of Niemann — Pick type c disease // Pediatric pharmacology. — 2010. — № 1. — Р. 16–24.
8. Imrie J., Dasgupta S., Besley G. T. et al. The natural history of Niemann — Pick disease type C in the UK // J Inherit Metab Dis. — 2007. — № 1. — Р. 51–59. ссылка
9. Steinberg S. J., Ward C. P., Fensom A. H. Complementation studies in Niemann — Pick disease type C indicate the existence of a second group // J Med Genet. — 1994. — № 4. — Р. 317–320. ссылка
10. Carstea E. D., Morris J. A., Coleman K. G. et al. Niemann — Pick C1 disease gene: homology to mediators of cholesterol homeostasis // Science. — 1997. — № 5323. — Р. 228–231. ссылка
11. Suzuki K., Parker C. C., Pentchev P. G. et al. Neurofibrillary tangles in Niemann — Pick disease type C // Acta Neuropathol. — 1995. — № 3. — Р. 227–238. ссылка
12. Sitarska D., Tylki-Szymańska A., Ługowska A. Treatment trials in Niemann — Pick type C disease // Metab Brain Dis. — 2021. — № 8. — Р. 2215–2221.ссылка
13. Wijburg F. A., Sedel F., Pineda M. et al. Development of a suspicion index to aid diagnosis of Niemann — Pick disease type C // Neurology. — 2012. — № 20. — Р. 1560–1567. ссылка
14. Прошлякова Т. Ю. Молекулярно-генетическая и биохимическая характеристика болезни Ниманна — Пика тип С у российских больных: дис. … к-та биол. наук: 03.02.07. — М., 2015. — 185 с.
15. Garver W. S., Jelinek D., Meaney F. J. et al. The National Niemann — Pick Type C1 Disease Database: correlation of lipid profiles, mutations, and biochemical phenotypes // J Lipid Res. — 2010. — № 2. — Р. 406–415. ссылка
16. Tangemo C., Weber D., Theiss S. et al. Niemann — Pick type C disease: characterizing lipid levels in patients with variant lysosomal cholesterol storage // J Lipid Res. — 2011. — № 4. — Р. 813–825. ссылка
17. Imrie J., Vijayaraghaven S., Whitehouse C. et al. Niemann — Pick disease type C in adults // J Inherit Metab Dis. — 2002. — № 6. — Р. 491–500. ссылка
18. Sévin M., Lesca G., Baumann N. et al. The adult form of Niemann — Pick disease type C // Brain. — 2007. — Vol. 130. — P. 120–133.ссылка
19. Департамент здравоохранения города Москвы. Болезнь Ниманна — Пика типа С: методические рекомендации. — М., 2014. — 21 с.
20. Belmatoug N., Burlina A., Giraldo P. et al. Gastrointestinal disturbances and their management in miglustat-treated patients // J Inherit Metab Dis. — 2011. — № 5. — Р. 991–1001. ссылка
21. Patterson M. C., Hendriksz C. J., Walterfang M. et al. NP-C Guidelines Working Group. Recommendations for the diagnosis and management of Niemann — Pick disease type C: an update // Mol Genet Metab. — 2012. — № 3. — Р. 330–344. ссылка
22. Garver W. S., Francis G. A., Jelinek D. et al. The National Niemann — Pick C1 disease database: report of clinical features and health problems // Am J Med Genet. — 2007. — № 11. — Р. 1204–1211. ссылка
23. Kelly D. A., Portmann B., Mowat A. P. et al. Niemann — Pick disease type C: diagnosis and outcome in children, with particular reference to liver disease // J Pediatr. — 1993. — № 2. — Р. 242–247. ссылка
24. Pippin M. M., Gupta V. Pick Disease // StatPearls Publishing. — 2022. ссылка
25. Pick’s Disease // Cleveland Clinic. — 2022.