Аутоиммунный гепатит - симптомы и лечение

Аутоиммунный гепатит (Autoimmune hepatitis) — это заболевание, при котором иммунная система организма атакует ткани печени. Специфического симптома у заболевания нет, пациенты могут жаловаться на утомляемость, отсутствие аппетита, боли в суставах, желтуху, аменорею, повышение температуры тела .

Аутоиммунный гепатит (АИГ) хорошо лечится иммуносупрессивными препаратами, но без терапии часто приводит к циррозу, печёночной недостаточности и смерти.

Аутоиммунный гепатит

Впервые АИГ был описан в 1942 году S. Amberg, а затем в 1950 году W. Leber. В дальнейшем заболевание называли по-разному: гипер-γ-глобулинемическим хроническим гепатитом, хроническим активным гепатитом, хроническим агрессивным гепатитом, плазмацитоклеточным гепатитом, аутоиммунным хроническим активным гепатитом, люпоидным гепатитом. В 1965 году I. Mackay предложил термин «аутоиммунный гепатит», который закрепился как наиболее точный и подходящий .

Распространённость аутоиммунного гепатита

В последние десятилетия АИГ диагностируют всё чаще. Среди взрослых выявляют от 0,67 до 2 случаев на 100 000 населения, среди детей — 0,23–0,4 случая. В азиатских странах заболеваемость АИГ значительно ниже.

Женщины страдают АИГ чаще, чем мужчины: среди детей с этим заболеванием — 60–76 % девочек, среди взрослых — 71–95 % женщин .

Раньше считалось, что АИГ чаще проявляется в определённом возрасте (в 10–30 и 40–60 лет). Сейчас доказано, что заболевание с одинаковой частотой может возникать в любом возрасте . Его выявляют у людей разных национальностей, но раса и этническая принадлежность могут влиять на течение болезни. Так, у жителей Аляски заболевание чаще начинается с желтухи, у латиноамериканцев — с цирроза печени. У афроамериканцев более распространены рецидивы после трансплантации печени .

Причины аутоиммунного гепатита

АИГ — это сложное генетическое заболевание, которое возникает при взаимодействии нескольких факторов:

• генетических (генотипы DRB1*03:01 — заболевание развивается в молодом возрасте, протекает тяжело, сопровождается циррозом печени; DRB1*04:01 — гепатит развивается в пожилом возрасте, ему могут сопутствовать другие иммунные заболевания, хорошо поддаётся лечению);
• эпигенетических, т. е. при которых изменяется активность генов, но первичная структура ДНК остаётся прежней (изменение структуры нуклеосом; ацетилирование гистонов может увеличивать экспрессию провоспалительных генов);
• иммунологических (вызванных провоспалительными цитокинами и аутореактивными Т-клетками);
• экологических (загрязнение окружающей среды, употребление наркотиков и алкоголя, дефицит витамина Д) .

Предполагается, что запустить аутоиммунные реакции у людей c генетической предрасположенностью могут вирусы и ксенобиотики (чужеродные для организма химические вещества) . К факторам риска можно отнести заражение гепатитами А, B, С и вирусом герпеса, а также приём различных лекарств, например антибиотиков (Нитрофурантоина и Миноциклина ) и антицитокиновых препаратов.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Клиническая картина АИГ разнообразна: в одних случаях симптомы поражения печени могут отсутствовать, в других — развивается тяжёлая форма, схожая с острым или молниеносным вирусным гепатитом.

До 85 % пациентов с АИГ жалуются на утомляемость . Другие частые симптомы: слабость, снижение работоспособности, отсутствие аппетита, боли в суставах, желтуха, аменорея и повышение температуры тела .

В 14–44 % случаев АИГ сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, клиническая картина которых может скрывать признаки поражения печени . Чаще всего встречаются аутоиммунный тиреоидит, целиакия, язвенный колит, гломерулонефрит, синдром Шёгрена, сахарный диабет 1-го типа, склеродермия, синдром Рейно, ревматический васкулит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения и первичный склерозирующий холангит .

В 25–75 % случаев АИГ начинается с острого гепатита, в 3–6 % случаев развивается острая печёночная недостаточность . При таком течении внезапно возникают тяжёлые метаболические расстройства. Они связаны с острым некрозом клеток печени и проявляются резким ухудшением результатов анализов, слабостью и желтухой. Также развивается печёночная энцефалопатия и коагулопатия, т. е. ухудшается работа мозга и нарушается свёртываемость крови. В таких случаях при диагностике необходимо исключить заражение вирусами, поражающими печень, отравление токсическими веществами и действие лекарств.

Читать далееАлкогольный гепатит: причины, симптомы и лечение

Часто, в 30–70 % случаев, АИГ протекает без симптомов. Диагноз в таких случаях устанавливается уже на стадии цирроза печени при появлении признаков печёночной недостаточности. Болезнь на этой стадии выявляют примерно в 30 % случаев, чаще всего у детей и пожилых пациентов .

К признакам печёночной недостаточности относится скопление жидкости в брюшной полости, отёки, нарушение работы мозга. При этом расширяются мелкие сосуды на лице, на ладонях появляются кровоизлияния и равномерное покраснение (пальмарная эритема).

Пальмарная эритема [29]

При осмотре может быть выявлено увеличение печени и селезёнки. Также отмечаются признаки кровотечения из расширенных вен пищевода, желтуха, расширение мелких сосудов кожи. Однако распространены случаи, когда никаких отклонений от нормы нет .

Симптомы аутоиммунного гепатита могут впервые проявиться во время беременности или в первые сутки после родов. У многих пациенток на фоне гормональных изменений симптомы заболевания, наоборот, уменьшаются, но после родов может произойти обострение .

Несмотря на то, что патогенезу аутоиммунного гепатита посвящено множество исследований, механизм развития заболевания до конца не изучен. Всё больше данных указывает на генетическую предрасположенность в развитии АИГ . Доказана тесная связь возникновения заболевания с некоторыми антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA) — ге­нов, которые ко­ди­рую­т бел­ки, участвующие в им­мун­ном от­ве­те .

Различные молекулы HLA и анти-HLA, а также провоцирующие факторы окружающей среды, такие как вирусы, токсины и микроорганизмы, — это ключевые компоненты опосредованного Т-клеточного иммунного ответа. Иммуннологические реакции запускает нарушение толерантности к аутоантигенам гепатоцитов — молекулам веществ в клетках печени, которые при определённых условиях могут распознаваться иммунной системой как чужеродные. Таким образом, толерантность к аутоантигенам, или собственным антигенам, нарушается под влиянием различных факторов, но только у людей с генетическими мутациями .

Под воздействием провоцирующего фактора и при генетической предрасположенности ослабляется иммунологический контроль над аутореактивными клонами лимфоцитов — иммунными клетками, которые реагируют на антигены собственных клеток и тканей. Количество таких клеток в норме поддерживается на относительно низком уровне и не приводит к повреждению тканей организма. Нарушение этого состояния запускает аутоиммунный процесс, переходящий в заболевание.

В результате запускаются следующие патологические процессы:

• повышается экспрессия аутоантигенов и HLA II класса на поверхности клеток печени — гепатоцитов;
• усиливается активность В-клеток и Т-хелперов 1-го типа, которые вырабатывают антитела;
• нарушается баланс Т-лимфоцитов: патогенных клеток становится больше регуляторных .

Увеличение количества патогенных Т-лимфоцитов взаимосвязано со степенью фиброза печени: чем больше таких лимфоцитов, тем сильнее фиброз — замещение нормальной ткани печени рубцовой соединительной тканью. Патогенные лимфоциты вырабатывают провоспалительные цитокины и подавляют регуляторные Т-лимфоциты. Такие изменения нарушают устойчивость к собственным антигенам, что впоследствии запускает и поддерживает аутоиммунное поражение печени .

Разрушение гепатоцитов при выраженном воспалении и некрозе активирует звёздчатые клетки печени. Эти клетки усиливают местные иммунные реакции, и развивается прогрессирующий портальный фиброз. Без лечения он приводит к циррозу .

Классификация АИГ основана на профиле выявленных специфических аутоантител.

Выделяют два типа:

• АИГ 1-го типа — присутствуют антинуклеарные (ANA) и/или антигладкомышечные (SMA) антитела;
• АИГ 2-го типа — выявляют антитела к почечно-печёночным микросомам 1-го типа (LKM-1), ANA и SMA обычно отсутствуют .

Читать далееАлкогольный цирроз печени: причины, симптомы и лечение

Некоторые авторы выделят 3-й тип АИГ, ассоциированный с антителами к растворимому антигену печени (анти-SLA).

У 20 % пациентов встречается серонегативный АИГ — болезнь уже развилась, но её тип не удаётся определить, так как типичных маркеров пока нет. При подозрении на серонегативный АИГ необходимо дополнительное обследование на аутоантитела .

Характерные признаки типов АИГ (AASLD, 2019)

Классификация АИГ помогает подобрать лечение и оценить прогноз у детей. Для взрослых пациентов она несёт меньше полезной информации .

Осложнения АИГ можно разделить на две группы:

• вызванные самим заболеванием;
• возникшие на фоне иммуносупрессивной терапии.

При своевременной диагностике и адекватном лечении аутоиммунного гепатита осложнения, вызванные самим заболеванием, возникают реже. Благодаря тому, что пациенты стали чаще обследоваться, а также повысилась доступность анализов на аутоантитела, возросла осведомлённость врачей о болезни и частота назначения скрининга, аутоиммунный гепатит стали чаще выявлять на начальных стадиях, до развития фиброза или цирроза печени.

К осложнениям цирроза печени можно отнести:

• повышенное давление в системе воротной вены, вызванное нарушением кровотока в портальных сосудах, печёночных венах и нижней полой вене (портальную гипертензию);
• варикозное расширение вен пищевода и желудка;
• скопление жидкости в брюшной полости (отёчно-асцитический синдром);
• печёночную энцефалопатию;
• снижение синтетической функции печени (важной её функцией является синтез белков плазмы; также здесь вырабатываются желчные кислоты, необходимые для переваривания и всасывания жиров);
• пониженную свёртываемость крови (гипокоагуляцию);
• увеличение размеров селезёнки, при котором снижается содержание определённых форменных элементов в крови (спленомегалию и гиперспленизм) .

Пациенты могут жаловаться на сильную слабость, отёки на ногах, увеличение живота, боли и чувство распирания в правом и/или левом подреберьях, кровоточивость носа и дёсен, нарушение ориентации в пространстве и времени. В тяжёлых случаях наблюдается рвота с кровью и потеря сознания. Зачастую пациенты сами не могут оценить тяжесть своего состояния, поэтому за ними должны круглосуточно присматривать близкие.

Диагностика аутоиммунного гепатита затруднена, поскольку не существует единого специфичного признака заболевания . Диагноз устанавливается с помощью комбинации клинических, иммунологических и гистологических признаков.

Первая балльная система диагностики АИГ была разработана Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита (IAIHG) в 1993 году и была пересмотрена в 1999 году. Система оказалась сложна для повседневной клинической практики: она включала биохимические, иммунологические и гистологические показатели, генетический анализ, оценку анамнеза (приёма лекарств и алкоголя) и ответа на терапию глюкокортикостероидами.

В 2008 году была разработана упрощённая балльная система диагностики аутоиммунного гепатита, которая облегчила работу клиницистов. Она основывается всего на четырёх критериях: наличие и титр специфических аутоантител (выполненных методом непрямой реакции иммунофлюоресценции, нРИФ), уровень IgG, выявление типичной гистологической картины и отсутствие маркеров вирусных гепатитов.

Диагностическая система балльной оценки АИГ

Лабораторная диагностика

При АИГ в анализах крови повышается уровень АСТ и АЛТ, гамма-глобулинов или иммуноглобулина G (IgG), в сыворотке крови появляются специфичные аутоантитела. Спектр выявляемых аутоантител достаточно широк. При этом для постановки диагноза важен не только их вид, но и титр, и сочетание — позволяет отличить АИГ от других болезней печени. Аутоантитела могут выявляться не только при АИГ, но и при вирусных гепатитах В и С, лекарственном поражении печени и жировом гепатозе.

Основные антитела, встречающиеся при АИГ:

• антинуклеарные антитела (ANA);
• аутоантитела к гладким мышцам (ASMA);
• к микросомальному антигену печени и почек (LKM);
• к растворимому антигену печени и поджелудочной железы (SLA/LP);
• к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGPR).

Для анализа на антитела берётся кровь из вены, не обязательно натощак. В основном в больницах делают скрининг ANA, AMA, ANCA.

Титры и специфичность аутоантител за время болезни могут меняться. У пациентов, у которых не были обнаружены антитела на момент установления диагноза, они могут быть выявлены позднее. Зачастую только повторное исследование позволяет обнаружить аутоантитела и поставить правильный диагноз. Точных сроков, через какое время стоит повторить обследование, нет. У взрослых пациентов титры антител слабо взаимосвязаны с активностью заболевания, симптомами и эффективностью лечения. У детей по этим титрам можно определить активность процесса и ответ на лечение.

Взрослым контроль проводится раз в год. Он нужен, чтобы не пропустить возможное развитие других аутоиммунных заболеваний печени. Также анализ обязателен, если планируется завершить терапию — перестать принимать препараты можно только после исчезновения аутоантител. Для детей решение о частоте обследований принимает лечащий врач.

Чтобы определить динамику лечения АИГ (строго в стадии ремиссии), оценить ответ на терапию и прогноз, допустимо использовать маркеры сыворотки крови: FibroTest, APRI, FIB-4, ELF.

Биопсия печени

Один из важнейших методов подтверждения АИГ — это биопсия печени с последующим исследованием полученных тканей. Такое обследование позволяет установить активность и стадию АИГ, а также правильно подобрать лечение .

Инструментальная диагностика

Чтобы определить динамику на фоне лечения АИГ, оценить ответ на терапию и прогноз, допустимо использовать не только маркеры сыворотки крови, перечисленные выше, но и инструментальные методы: фиброскан и магнитно-резонансную эластографию . Фиброскан — это прибор, который измеряет плотность печёночной ткани, эластография — это метод УЗИ, с помощью которого определяется жёсткость и эластичность тканей.

Фиброскан

Дифференциальная диагностика

Аутоиммунный гепатит считается диагнозом исключения и может устанавливаться, когда отсутствуют признаки других заболеваний.

АИГ следует отличать от следующих болезней:

• других аутоиммунных заболеваний печени: первичного билиарного холангита (цирроза), первичного склерозирующего холангита (включая первичный склерозирующий холангит мелких протоков), IgG4-ассоциированного холангита;
• хронического вирусного гепатита: гепатита В при наличии гепатита D или без него, хронического гепатита С;
• холангиопатии при ВИЧ-инфекции;
• алкогольной болезни печени;
• лекарственного поражения печени;
• гранулематозного гепатита;
• гемохроматоза;
• неалкогольного стеатогепатита;
• дефицита α-1-антитрипсина;
• болезни Вильсона;
• системной красной волчанки;
• целиакии .

Не всем пациентам с диагнозом АИГ требуется иммуносупрессивная терапия. В клинических рекомендациях прописаны абсолютные и относительные показания для начала лечения.

Абсолютные показания:

• сывороточная АСТ ≥10 ВПН;
• сывороточная АСТ ≥5 ВПН, γ-глобулины ≥ 2 ВПН;
• мостовидные или мультилобулярные некрозы;
• выраженные симптомы: сильная слабость, снижение работоспособности и боли в суставах.

Относительные показания:

• умеренные симптомы: сильная усталость, боли в суставах, желтуха;
• уровень сывороточной АЛТ и γ-глобулинов меньше, чем в абсолютных показаниях;
• перипортальный гепатит;
• пониженная минеральная плотность костей, эмоциональная лабильность, гипертония, диабет, пониженное содержание форменных элементов в крови (лейкоциты ≤ 2,5 × 10/л, тромбоциты ≤ 50 × 10/л).

Лечение не показано:

• бессимптомное течение, показатели сывороточной АСТ и уровня γ-глобулинов в норме или чуть повышены;
• компрессионные переломы, психоз, декомпенсированный диабет, неконтролируемая гипертония, непереносимость Азатиоприна;
• неактивный цирроз или портальный гепатит;
• выраженная цитопения (лейкоциты < 2,5 × 10/л, тромбоциты < 50 × 10/л) .

Медикаментозная терапия

Для лечения АИГ в первую очередь применяются глюкокортикостероиды (ГКС). Монотерапия Преднизолоном и комбинация Преднизолона с Азатиоприном показали эффективность у пациентов с тяжёлым АИГ, в том числе с циррозом . В клинических исследованиях также была доказана равнозначная эффективность этих двух схем, но в соответствии с действующими клиническими рекомендациями (РГА, BSG, EASL, AASLD) комбинированный вариант предпочтительнее: в нём используются более низкие дозы ГКС, что уменьшает риск возникновения побочных эффектов.

Большинству пациентов помогает терапия ГКС, но при побочных эффектах или невосприимчивости к лечению предлагается использовать альтернативные иммуносупрессоры: Будесонид, Микофенолат мофетил, Такролимус и Циклоспорин А.

Только лечащий врач может правильно оценить показания, противопоказания, сопутствующую патологию, риски терапии и принять решение о схеме терапии для конкретного пациента.

Единого мнения о продолжительности иммуносупрессивной терапии нет. На практике лечение прекращают, если аутоантитела не появляются в течение 18 месяцев — 3 лет. При этом, чтобы подтвердить отсутствие воспаления в печени, требуется контроль с помощью биопсии. После отмены лекарств также нужно сдать анализ на аутоантитела. Контроль проводится примерно раз в год. Эти анализы важны в том числе потому, что одно аутоиммунное заболевание может уйти, а другое возникнуть .

Пациенты, у которых сохраняются анти-SLA/LP и анти-LKM-1, обычно нуждаются в постоянном лечении.

У части больных с нормальными лабораторными показателями сохраняется перипортальный гепатит. Поэтому перед отменой терапии целесообразно выполнить повторную биопсию печени .

Основные осложнения, связанные с длительной иммуносупрессивной терапией:

• увеличение массы тела;
• отёки ног и области крестца;
• синдром Кушинга;
• стероидные акне;
• рост волос у женщин по мужскому типу;
• стрии на животе;
• стероидный диабет;
• задержка роста у детей;
• остеопения и остеопороз;
• нейтропения;
• аллергические реакции;
• инфекционные осложнения.

Трансплантация печени

Трансплантация печени — это хирургическая операция, при которой больную печень заменяют на здоровую печень другого человека. Выживаемость пациентов и трансплантата после операции составляет 83–92 %. После пересадки печени пациенту требуется наблюдаться у гастроэнтеролога. Риск развития рецидива АИГ в новой печени составляет 25 % в течение первых 5 лет после трансплантации и более 50 % спустя 10 лет .

Прогноз при АИГ прежде всего зависит от своевременности постановки диагноза. Поздняя диагностика (т. е. на этапе цирроза печени) относится к основным факторами риска неблагоприятного течения наряду с высокой активностью воспаления, отсроченным началом лечения, молодым возрастом и генотипом HLA DR3 .

Долгосрочный прогноз для пациентов стал существенно лучше после внедрения в клиническую практику иммуносупрессивной терапии:

• 10-летняя выживаемость составляет 85,5–99,3 %;
• 20-летняя – 70–80 %.

Без лечения и у пациентов с циррозом печени 10-летняя выживаемость ниже: 67 % и 71,2 % соответственно .

Менее благоприятен прогноз у больных с АИГ 2-го типа, особенно у детей и подростков. У них заболевание прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность иммуносупрессивной терапии ниже. Это связано с большей агрессивностью такого типа гепатита. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 5 лет после установления диагноза цирроза печени составляет 4–7 % .

При ранней диагностике и своевременном начале терапии только 4 % пациентов с АИГ нуждаются в пересадке печени .

Меры первичной профилактики не разработаны, поскольку точная причина и механизм развития заболевания неизвестны. Вероятно, профилактикой может быть ограничение воздействия вредных факторов внешней среды (вирусных инфекций, лекарственных препаратов).

Врачи различных специальностей должны быть осведомлены о течении аутоиммунного гепатита. Это поможет вовремя выявить заболевание и назначить лечение, предотвратив тем самым развитие осложнений.

1. Ивашкин В. Т. Иммунный гомеостаз и иммунные заболевания печени // РЖГГК. — 2009. — Т. 19, № 3. — C 4–12.
2. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. — М.: М-Вести, 2011. — 112 с.
3. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрёстный синдром. — М.: Анахарсис, 2005. — 176 с.
4. Широкова Е. Н., Ивашкин К. В., Ивашкин В. Т. Аутоиммунный гепатит: новое в диагностике, патогенезе и лечении // РЖГГК. — 2012. — Т. 22, № 5. — С. 37–45.
5. Gleeson D., Heneghan M. A. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis // Gut. — 2011. — Vol. 60, № 12. — P. 1611–1629. ссылка
6. Manns M. P., Czaja A. J., Gorham J. D. et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis // Hepatol. — 2010. — Vol. 51, № 6. — P. 2193–2213.ссылка
7. Lohse A. W., Chazouilleres O., Dalekos G. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis // J Hepatol. — 2015. — Vol. 63. — P. 971–1004. ссылка
8. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О., Маевская М. В., Абдулганиева Д. И. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. — М., 2013. — 21 с.
9. Mack C. L., Adams D., Assis D. N. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. — 2020. — Vol. 72, № 2. — Р. 671–722.ссылка
10. Hoeroldt B., McFarlane E., Dube A. et al. Long-term outcomes of patients with autoimmune hepatitis managed at a nontransplant center // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 140, № 7. — Р. 1980–1989.ссылка
11. Czaja A. J. Examining pathogenic concepts of autoimmune hepatitis for cues to future investigations and interventions // World J Gastroenterol. — 2019. — Vol. 25, № 45. — Р. 6579–6606. ссылка
12. Sucher E., Sucher R., Gradistanac T. et al. Autoimmune Hepatitis — Immunologically Triggered Liver Pathogenesis — Diagnostic and Therapeutic Strategies // J Immunol Res. — 2019.ссылка
13. Wang G., Tanaka A., Zhao H. et al. The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidance: the diagnosis and management of patients with autoimmune hepatitis // Hepatol Int. — 2021. — Vol. 15, № 2. — Р. 223–257. ссылка
14. Hennes E. M., Zeniya M., Czaja A. J., Parés A. et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatology. — 2008. — Vol. 48, № 1. — P. 169–176. ссылка
15. Lemoinne S., Heurgue A., Bouzbib C. et al. Non-invasive diagnosis and follow-up of autoimmune hepatitis // Clin Res Hepatol Gastroenterol. — 2022. — Vol. 46, № 1. ссылка
16. Wolf D. C., Raghuraman U. V. Autoimmune Hepatitis // Medscape. — 2021.
17. Kim B. H., Choi H. Y., Ki M. et al. Population-based prevalence, incidence, and disease burden of autoimmune hepatitis in South Korea // PLoS One. — 2017. — Vol. 12, № 8. ссылка
18. Soloway R. D., Summerskill W. H., Baggenstoss A. H. et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 63, № 5. — Р. 820–833.ссылка
19. Lamers M. M., van Oijen M. G., Pronk M., Drenth J. P. Treatment options for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized controlled trials // J Hepatol. — 2010. — Vol. 53, № 1. — Р. 191–198.ссылка
20. Carbone M., Neuberger J. M. Autoimmune liver disease, autoimmunity and liver transplantation // J Hepatol. — 2014. — Vol. 60, № 1. — Р. 210–223.ссылка
21. Широкова Е. Н., Ивашкин В. Т. Перекрёстный синдром аутоиммунный гепатит / первичный билиарный цирроз: лечение, предикторы ответа на терапию и жизненного прогноза // Российские Медицинские Вести. — 2011. — Т. 16, № 2. — С. 26–35.
22. Dbouk N., Parekh S. Impact of pretransplant antinuclear antibody and antismooth muscle antibody titers on disease recurrence and graft survival following liver transplantation in autoimmune hepatitis patients // J Gastroenterol Hepatol. — 2013. — Vol. 28, № 3. — Р. 537–542. ссылка
23. Strassburg C. P. Strassburg // Dig Dis. — 2013. — Vol. 31, № 1. — Р. 155–163. ссылка
24. Migita K., Watanabe Y., Jiuchi Y. et al. Hepatocellular carcinoma and survival in patients with autoimmune hepatitis (Japanese National Hospital Organization-autoimmune hepatitis prospective study) // Liver Int. — 2012. — Vol. 32, № 5. — Р. 837–844.ссылка
25. Mistilis S. P., Skyring A. P., Blackburn C. R. Natural history of active chronic hepatitis. I. Clinical features, course, diagnostic criteria, morbidity, mortality and survival // Australas Ann Med. — 1968. — Vol. 17, № 3. — Р. 214–223.ссылка
26. Czaja A. J. Hepatocellular carcinoma and other malignancies in autoimmune hepatitis // Dig Dis Sci. — 2013. — Vol. 58, № 6. — Р. 1459–1476. ссылка
27. Abe К., Katsushima F., Kanno Y. Clinical features of cirrhosis in Japanese patients with type I autoimmune hepatitis // Intern Med. — 2012. — Vol. 51, № 24. — Р. 3323–3328. ссылка
28. Kil J. S., Lee J. H., Han A. R. et al. Long-term treatment outcomes for autoimmune hepatitis in Korea // J Korean Med Sci. — 2010. — Vol. 25, № 1. — Р. 54–60. ссылка
29. Labrador S., Vano-Galvan S. Red spots on the palms // Journal of Clinical Cases and Reports. — 2020. — № 4.