Печеночная энцефалопатия - симптомы и лечение

Печёночная энцефалопатия — это потенциально обратимый синдром нарушения нервной системы, развивающийся у пациентов с заболеваниями печени. Сопровождается различными неврологическим и психическими нарушениями: изменениями личности, снижением умственных способностей, депрессией, нарушением памяти, концентрации внимания, ориентации в месте, времени и пространстве. Ухудшает жизнь не только пациенту, но и его родственникам. Может протекать бессимптомно, в тяжёлых случаях приводит к коме и смерти.

Патогенез печёночной энцефалопатии

Ещё с древних времён учёные отмечали озлобление, раздражительность и склонность к депрессии у пациентов с патологиями печени. В конце XIX века было высказано предположение, что именно интоксикация желчью при заболеваниях печени приводит к поражению нервной системы. Однако вопрос о взаимосвязи нарушений функции печени с заболеваниями нервной системы и различными психозами до сих пор остаётся открытым .

Печёночная энцефалопатия является осложнением острых и хронических заболеваний печени, таких как цирроз, гепатиты (в первую очередь вирусной и токсической этиологии), острая жировая дистрофия печени у беременных, опухоли печени, острый холангит и др. .

Наиболее частыми причинами развития болезни становятся цирроз печени и портосистемное шунтирование печёночной вены. Такой тип шунтирования используется для лечения портальной гипертензии — между печёночной и воротной венами создаётся соустье, которое позволяет предупредить кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка.

К факторам риска, способствующим развитию и прогрессированию печёночной энцефалопатии, относятся:

• злоупотребление белковой пищей;
• анемия;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• злоупотребление алкоголем;
• нарушение функции почек;
• запоры;
• метастазы в печени;
• химиотерапия;
• бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, в том числе бактериальный перитонит;
• приём транквилизаторов, диуретиков, наркотических и седативных препаратов .

Печёночная энцефалопатия наблюдается примерно у 60-70 % пациентов с хроническими заболеваниями печени. Распространённость явной, т. е. клинически выраженной патологии, в общей популяции при постановке диагноза «цирроз» составляет 10-14 % случаев, при декомпенсации цирроза она возрастает до 16-21 %, а у пациентов с портосистемным шунтированием — до 50 % . Однако клинические проявления болезни могут быть минимальными и неочевидными. Этот факт вместе с отсутствием общепринятого стандарта диагностики печёночной энцефалопатии не позволяют точно оценить заболеваемость.

В целом хронические заболевания печени занимают пятое место в мире по смертности среди населения развитых стран. Рост заболеваемости болезнями печени во всём мире учёные считают «второй эпидемией XXI века» (на первом месте — «эпидемия» сердечно-сосудистых заболеваний) .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Клиническая симптоматика заболевания очень разнообразна: от минимальных изменений привычного поведения пациента или нарушений сна (дневной сонливости или ночной бессонницы) до комы. Чаще всего болезнь сопровождается изменениями интеллекта, поведения, сознания и нейромышечными нарушениями.

Степень выраженности симптомов зависит от течения основного заболевания, особенностей рациона и провоцирующих факторов, например употребления алкоголя. Иногда печёночная энцефалопатия развивается спонтанно.

На ранних стадиях у пациентов наблюдаются негрубые нарушения поведения и когнитивные расстройства. Они будут заметны скорее родственникам и близким больного, чем врачу, который осматривает больного. Зачастую эти нарушения принимаются за проявления психических заболеваний или действие алкоголя.

У людей с циррозом печени вне зависимости от того, проявляется он клинически или нет, выявляются начальные признаки печёночной энцефалопатии в виде снижения концентрации внимания, расстройства исполнительных функций и замедления скорости психомоторных процессов.

Более выражены нарушения при алкогольной этиологии цирроза печени, чем при других его причинах. Нередко у пациентов отмечается раздражительность, эмоциональная неустойчивость и депрессия, их поведение становится агрессивным. Нарушается работоспособность и активность в повседневной жизни: отмечается выраженная общая слабость, повышается утомляемость, человеку становится трудно выполнять обычную, привычную работу. При прогрессировании заболевания состояние личности пациента изменяется: возникает апатия, раздражительность и несдержанность, наблюдаются нарушения сознания и моторной функции. Как правило, на эти симптомы жалуются родственники — сам больной этого не замечает.

Психические нарушения при печёночной энцефалопатии

Читать далееАбсцесс мозга: причины, симптомы и лечение

Частым симптомом печёночной энцефалопатии является нарушения режима «сон — бодрствование»: пациенты подолгу спят днём и не могут заснуть ночью. Помимо прочего наблюдается плохая ориентация во времени и пространстве. Зачастую пациенты не могут ответить на вопросы, кто они, где находятся, ведут себя неадекватно, возбуждённо или, наоборот, сонливы, что впоследствии при прогрессировании печёночной энцефалопатии может привести к сопору (глубокому угнетению сознания) и коме.

Характерным проявлением явной печёночной энцефалопатии является астериксис — быстрые хаотичные подёргивания во время напряжения мышц. Чаще сопровождается сгибательно-разгибательными движениями кисти в запястье, из-за чего создаётся впечатление, будто кисть хлопает (отсюда другое название этого симптома — «хлопающий тремор»). Но иногда астериксис проявляется в других мышцах, приводя к дрожанию век, губ, языка, подёргиванию лодыжек или ступней.

Астериксис

Таким образом, к симптомам печёночной энцефалопатии относят:

• нарушение сознания с расстройством сна (бессонница, дневная сонливость, периодические ступоры с фиксацией взгляда, заторможенность, вялость, краткость ответов);
• изменение личности (потеря интереса к семье, раздражительность, ребячливость);
• интеллектуальные нарушения (замедленная речь, монотонный голос);
• печёночный запах изо рта;
• астериксис;
• ослабленная мимика, скованные, замедленные движения .

Печень — уникальный орган. Она выполняет множество важных функций: обезвреживает токсины и аллергены, регулирует обмен всех видов веществ, в том числе гормонов, участвует в расщеплении жиров, кровообращении, пищеварении и пр. . Поэтому нарушение работы печени всегда становится огромным стрессом для организма и влечёт за собой ряд опасных последствий.

Патогенез печёночной энцефалопатии сложен и не до конца изучен. Считается, что в основе развития болезни лежит нарушение основной функции печени — дезинтоксикационной, а также нарушение обмена веществ, в которых участвует печень. К таким веществам в первую очередь относится аммиак, а также белки, жиры, углеводы и витамины .

Существует несколько механизмов развития заболевания. Первые два механизма считаются основными. С одной стороны — это выраженное снижение детоксикации организма вследствие острой или хронической болезни печени. С другой стороны — формирование функциональных или органических аномальных сосудов между системой портального (брюшного) и общего кровообращения, что приводит к проникновению токсических продуктов в головной мозг.

Портальное кровообращение

Кроме того, рассматриваются такие механизмы, как:

• недостаток выработки веществ повреждённой тканью печени, необходимых для нормального функционирования головного мозга;
• синтез веществ, обладающих нейротоксическим действием;
• снижение способности печени перерабатывать нейротоксические вещества или их предшественников.

Нарушение нормальной работы печени увеличивает уровень более 20 различных веществ в крови, которые могут нарушать мозговую деятельность. Среди них наиболее важную роль играет аммиак. Поэтому в основе лабораторной диагностики печёночной энцефалопатии лежит оценка его уровня в артериальной крови. По данным исследований, повышение уровня аммиака регистрируют у 90 % пациентов печёночной энцефалопатией, что имеет важное значение в дифференциальной диагностике похожих заболеваний .

Механизм развития печёночной энцефалопатии

Аммиак воздействует на астроциты. Эти клетки поддерживают барьер между кровеносной и центральной нервной системой, который защищает нервную ткань от проникновения токсинов, циркулирующих в крови. При поражении печени в кровь попадает большое количество аммиака, защитный барьер нарушается: астроциты набухают, приводя к отёку головного мозга и развитию симптомов печёночной энцефалопатии.

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), печёночная энцефалопатия должна классифицироваться по четырём параметрам:

• этиология (причина) заболевания;
• степень выраженности клинических проявлений;
• характер течения болезни;
• наличие или отсутствие провоцирующих факторов.

В зависимости от основного заболевания печёночная энцефалопатия делится на три типа:

• A (Acute) — при острой печёночной недостаточности;
• B (Bypass) — при портосистемном шунтировании крови в отсутствии заболевания печени;
• С (Cirrhosis) — при циррозе печени, портальной гипертензии и портосистемном шунтировании.

В зависимости от клинических проявлений выделяют манифестную (клинически выраженную) и латентную (неявную) печёночную энцефалопатию. Иначе латентную стадию болезни называют минимальной, или субклинической. Манифестную печёночную энцефалопатию, в свою очередь, подразделяют на четыре степени . Основным критерием при определении степени (стадии) заболевания служит состояние сознания.

Читать далееАбузусная головная боль (головная боль от обезболивающих): причины, симптомы и лечение

В зависимости от течения заболевания выделяют:

• эпизодическую печёночную энцефалопатию;
• рецидивирующую печёночную энцефалопатию — при возникновении приступов болезни с интервалом 6 месяцев или меньше;
• персистирующую печёночную энцефалопатию — при постоянном присутствии симптомов болезни.

В зависимости от наличия провоцирующих факторов печёночная энцефалопатия может быть:

• спонтанной (непровоцируемой);
• индуцированной (провоцируемой), с обязательным указанием фактора, который вызвал заболевание.

Таким образом, каждый случай печёночной энцефалопатии должен быть описан в соответствии со всеми четырьмя критериями, указанными ниже в таблице .

Осложнения печёночной энцефалопатии развиваются на последних стадиях болезни. Они заключаются в резком угнетении сознания, вплоть до комы.

При угнетении центральной нервной системы нарушаются все рефлексы. Пациенты не реагируют ни на один раздражитель, кроме болевого. Зрачки не сужаются в ответ на свет.

В коматозном состоянии очень часто развивается выраженный судорожный синдром вследствие гипертонуса мышц. В 90 % случаев после наступления комы пациенты погибают, не приходя в сознание .

Диагноз «печёночная энцефалопатия» устанавливается по характерным клиническим проявлениям, результатам лабораторных, инструментальных исследований и данным психометрического тестирования. Дальнейшая тактика лечения и прогноз заболевания будут зависеть от степени (стадии) заболевания.

Диагностика I-IV степеней манифестной (клинически выраженной) печёночной энцефалопатии не составляет труда, так как для каждой стадии характерна определённая симптоматика . Гораздо сложнее распознать заболевание на начальном этапе: клинические симптомы при латентном течении отсутствуют, лабораторные показатели не изменены. Поэтому для выявления минимальной печёночной энцефалопатии чаще всего используют психометрические тесты.

Распознать скрытое течение болезни очень важно по двум причинам:

• во-первых, минимальная печёночная энцефалопатия встречается очень часто (от 50 до 70 % случаев при циррозе печени);
• во-вторых, она может привести к травмоопасной ситуации, особенно во время вождения автомобиля, так как на данной стадии болезни пациент не совсем адекватно реагирует на экстремальные обстоятельства .

Заподозрить печёночную энцефалопатию можно у пациентов при наличии следующих симптомов:

• невнимательность, ухудшение памяти;
• заторможенное мышление;
• уменьшение быстроты реакции;
• снижение работоспособности;
• нарушение зрительного восприятия;
• раздражительность.

Лабораторная диагностика заключается в определении уровня аммиака в артериальной крови: он повышен более чем у 90 % пациентов с явной печёночной энцефалопатией. Однако при латентном течении заболевания концентрация аммиака может быть в норме, поэтому данный показатель не является критерием исключения при постановке диагноза .

Психометрическое тестирование в первую очередь используется для диагностики клинически невыраженной печёночной энцефалопатии. Чувствительность тестов достаточна высока — 70-80 %.

За последние 30 лет было разработано несколько десятков простых, доступных психометрических тестов, которые можно использовать в различных комбинациях. Их подразделяют на две группы:

• тесты на быстроту познавательной реакции (например, тест связи чисел — наиболее распространённый и известный в клинической практике);
• тесты на точность тонкой моторики (например, тест копирования линий).

При проведении теста связи чисел пациенту необходимо соединить линией цифры от 1 до 25. Они напечатаны вразнобой на листе бумаги.

Тест связи чисел

Для оценки теста используется время выполнения задания (в секундах), в том числе потраченное на исправление ошибок . Интерпретация результатов приведена в таблице.

Также в диагностике печёночной энцефалопатии используются следующие психометрические тесты:

• тест на распознавание почерка;
• тест чисел и символов;
• тест копирования линий;
• тест на зрительную память;
• тест исключения по алфавиту;
• тест линейного лабиринта;
• тест точек и кружков;
• тест на запоминание пары слов;
• тест на сооружение звезды;
• тест последовательного вычитания;
• тест пересказа текста и др. .

Инструментальная диагностика проводится методом критической частоты мельканий (КЧМ). В 2002 году он впервые был использован для диагностики минимальной печёночной энцефалопатии. Исследование проводится с помощью гепатоанализатора Hepatonorm. В этом приборе пациент видит то, что ему кажется постоянным красным свечением, но на самом деле является мельканием высокой частоты .

Тест критической частоты мельканий: гепатоанализатор и красное свечение, которое видит пациент

Во время проведения теста КЧМ частота красного света, который изначально составляет 60 Гц и генерируется как высокочастотный импульс, вызывает у пациента ощущение постоянного света, а затем с течением времени сменяется мельканием. Именно в этот момент пациенту необходимо нажать кнопку на приборе. Гепатоанализатор регистрирует частоту, на которой красный луч «стал мелькать».

Исследование проводится 8-9 раз. Для оценки используется среднее значение КЧМ. На основании результата тестирования устанавливается стадия печёночной энцефалопатии: значения ниже 39 Гц соответствуют минимальной печёночной энцефалопатии, 35,9-32 Гц — I стадии, 31,9-28 Гц — II стадии, ниже 27,9 Гц — III стадии .

Диагностировать печёночную энцефалопатию можно также с помощью ЭЭГ — электроэнцефалографии. Однако на достоверность результатов данного исследования может повлиять приём лекарств или снижение уровня натрия в крови .

При подозрении на внутримозговое кровоизлияние или необходимости дифференциальной диагностики может потребоваться КТ и МРТ головного мозга .

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза «печёночная энцефалопатия» важно исключить другие причины, которые могли вызвать такую же клиническую симптоматику. К подобным причинам можно отнести неврологические, соматические заболевания и различные интоксикации.

Дифференциальную диагностику затрудняет отсутствие отличительных симптомов, которые встречались бы только при печёночной энцефалопатии. Американская ассоциация по изучению болезней печени рекомендует при постановке диагноза учитывать нарушения, которые также изменяют уровень сознания. К ним относятся:

• метаболическая энцефалопатия — связана с нарушением обмена веществ или электролитов, отличается низким уровнем натрия и калия в крови или гипогликемией;
• алкогольная энцефалопатия — сопровождается интоксикацией, синдромом отмены (абстиненцией), развивающаяся энцефалопатия Вернике связана с дефицитом витамина B₁;
• лекарственная энцефалопатия — вызвана приёмом бензодиазепинов, нейролептиков и опиоидов;
• нейроинфекции — возникают под воздействием бактерий, вирусов, грибков или простейших;
• внутричерепное кровоизлияние, субдуральная гематома, инсульт, опухоль или абсцесс мозга — развиваются на фоне врождённых или приобретённых заболеваний, связанных с нарушением кровообращения .

Лечение печёночной энцефалопатии предполагает:

• лечение основного заболевания, т. е. болезни печени;
• диету;
• медикаментозную терапию.

На первом месте стоит устранение провоцирующих факторов (например, остановка развившегося кровотечения, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, устранение очагов инфекции и т. д.). У большей части пациентов данная рекомендация даже без назначения медикаментозной терапии может привести к регрессу клинических симптомов .

Диета при печёночной энцефалопатии позволяет нормализовать белковый обмен в организме и не допустить прогрессирования болезни. Белок в рационе пациентов с печёночной энцефалопатией должен быть в первую очередь растительного происхождения в виду их лучшей переносимости. На II-III стадиях болезни следует употреблять не менее 60 г белка в сутки, чтобы не запустить процесс распада и окисление веществ. После исчезновения клинических симптомов заболевания допустимый суточный объём белка можно увеличить до 80-100 г (из расчёта 1-1,5 г/кг).

Источники растительных белков

Калорийность рациона в среднем должна составлять 1800-2500 ккал/сут. Она достигается за счёт жиров (70-140 г) и углеводов (280-325 г). Также рацион пациентов с печёночной энцефалопатией должен быть обогащён витаминами и микроэлементами. При нарушении всасывания витамины необходимо вводить парентерально (путём инъекций) .

Медикаментозная терапия является неотъемлемой частью терапии. Для коррекции проявлений болезни могут использоваться невсасывающиеся дисахариды (Лактулоза), L-орнитин-L-аспартат, антибактериальные препараты (Рифаксимин), аминокислоты с разветвлёнными цепями и пробиотики .

Лактулоза считается препаратом первой линии в лечении пациентов с манифестными стадиями печёночной энцефалопатии. Об эффективности правильно подобранной дозы будет свидетельствовать появление как минимум двух опорожнений кишечника мягким или неоформленным стулом в течение суток. Дальнейший подбор дозы препарата осуществляется индивидуально: главное — поддержать 2-3-кратное ежедневное опорожнение кишечника.

Ещё одним препаратом, эффективным в отношении печёночной энцефалопатии, является L-орнитин-L-аспартат. Безопасность его применения подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями . Стимулируя выработку мочевины и глутамина, он принимает участие в обезвреживании аммиака в печени.

L-орнитин-L-аспартат может использоваться как перорально (в форме таблеток), так и парентерально (в форме инъекций). Его эффективность повышается при отказе от употребления алкоголя. Пациенты с циррозом печени могут использовать данный препарат в качестве профилактики развития печёночной энцефалопатии, особенно при повторных желудочно-кишечных кровотечениях, а также повышает качество жизни и сна, улучшает концентрацию внимания .

В лечении печёночной энцефалопатии также используют антибиотики. Они воздействуют на микроорганизмы, которые вырабатывают азотистые соединения в пищеварительном тракте. К таким антибиотикам относят рифаксимин-α. Он обладает широким спектром действия и практически не всасывается в кровоток. Эффективность данного препарата подтверждена целым рядом исследований. Количество побочных эффектов при использовании рифаксимина-α аналогично числу осложнений при лечении плацебо, при этом риск развития антибиотикоустойчивости минимальный .

Прогноз при латентной печёночной энцефалопатии и её лёгких формах в целом благоприятный: благодаря адекватной и своевременной терапии можно добиться полного регресса клинических признаков поражения головного мозга. Однако наличие выраженной печёночной энцефалопатии существенно ухудшает качество жизни пациентов с заболеваниями печени, а прогноз в плане выживания неблагоприятный: если у больных циррозом без клинических проявлений печёночной энцефалопатии 5-летняя выживаемость составляет 55-70 %, то у больных с циррозом и явной печёночной энцефалопатией она снижается до 16-22 % .

Меры профилактики печёночной энцефалопатии:

• диагностика и своевременное назначение эффективной терапии заболеваний, которые явились причиной развития болезни (гепатиты, циррозы, злокачественные новообразования);
• отказ от употребления алкоголя (в первую очередь при алкогольной болезни печени);
• отмена лекарств, которые могут привести к развитию печёночной энцефалопатии (диуретиков и наркотических препаратов).

1. Bai M., Yang Z., Qi X., Fan D., Han G. l-ornithine-l-aspartate for hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta-analysis of ran-domized controlled trials // J Gastroenterol Hepatol. — 2013; 28 (5): 783-792.ссылка
2. Bass N. M., Mullen K. D., Sanyal A., Poordad F., et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy // N Engl J Med. — 2010; 362: 1071-1081.ссылка
3. Blachier M., Leleu H., Peck-Rado-savljevic M., et al. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data // J Hepatol. — 2013; 58 (3): 593-608.ссылка
4. Ferenci P., Lockwood A., Mullen K., Tarter R., et al. Hepatic encephalopathy — definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998 // Hepatology. — 2002; 35: 716-721.ссылка
5. Gluud L. L., Dam G., Borre M., Les I., et al. Lactulose, rifaximin or branched chain amino acids for hepatic encephalopathy: what is the evidence? // Metab Brain Dis. — 2013; 28: 221-225.ссылка
6. American Association for the Study of Liver Diseases. European Association for the Study of the Liver. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver // J Hepatol. — 2014; 61 (3): 642-659.ссылка
7. Jiang Q., Xue-Hua Ming-Hua Z. L-Ornithine-l-aspartate in the management of hepatic encephalopathy: a meta-analysis // J Gastroenterol Hepatol. — 2009; 24 (1): 9-14.ссылка
8. Ndraha S., Hasan I., Simadibrata M. The effect of L-ornithine L-aspartate and branch chain amino acids on encephalopathy and nutritional status in liver cirrhosis with malnutrition // Acta Med Indones. — 2011; 43 (1): 18-22.ссылка
9. Patidar K. R., Bajaj J. S. Antibiotics for the treatment of hepatic encephalopathy // Metab Brain Dis. — 2013; 28: 307-312.ссылка
10. Patidar K. R., Bajaj J. S. Covert and Overt Hepatic Encephalopathy: Diagnosis and management // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2015; 13 (12): 2048-2061.ссылка
11. Pérez Hernández J. L., Higuera de la Tijera F., Serralde-Zúñiga A. E., Abdo Francis J. M. Critical analysis of studies evaluating the efficacy of infusion of L-ornithine L-aspartate in clinical hepatic encephalopathy in patients with liver failure // Ann Hepatol. — 2011; 10: S66-69.ссылка
12. Schmid M., Peck-Radosavljevic M., König F., Mittermaier C., Gangl A., Ferenci P. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of intravenous L-ornithine-L-aspartate on postural control in patients with cirrhosis // Liver Int. — 2010; 30 (4): 574-582.ссылка
13. Waghray A., Waghray N., Mullen K. Management of covert hepatic encephalopathy // J Clin Exp Hepatol. — 2015; 5(Suppl 1): S75-81.ссылка
14. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Федосьина Е. А. Лечение осложнений цирроза печени. Методические рекомендации для врачей. — М.: Литтерра, 2011. — 64 с.
15. Кляритская И. Л., Максимова Е. В. Изучение корреляции нового метода диагностики печеночной энцефалопатии (критической частоты мельканий) с клинико-лабораторными методами у онкобольных на химиотерапии // Крымский терапевтический журнал. — 2010. — № 2 (15). — С. 148-152.
16. Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Григоренко Е. И. Печеночная энцефалопатия при хронических заболеваниях печени. Клинические практические рекомендации (часть I) // Крымский терапевтический журнал. — 2015. — № 4 (27). — С. 28-35.
17. Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Стилиди Е. И. Печеночная энцефалопатия при хронических заболеваниях печени: клинические практические рекомендации (часть II) // Крымский терапевтический журн. — 2016. — № 1 (28). — С. 28-34.
18. Максимова Е. В., Кляритская И. Л. Печеночная энцефалопатия, диагностика, дифференциальная диагностика и терапия при помощи орнитина // Consilium Medicum. — 2018. — № 12 (20). — С. 110-116.
19. Павлов Ч. С., Дамулин И. В., Ивашкин В. Т. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — № 1 (26). — С. 44-53.
20. Трухан Д. И. Синдром печеночной энцефалопатии. Актуальные аспекты диагностики и лечения // Медицинский Совет. — 2016. — № 14. — С. 80-86.
21. Кляритская И. Л., Максимова Е. В., Григоренко Е. И. Печеночная энцефалопатия при хронических заболеваниях печени: клинические практические рекомендации (часть I) // Крымский терапевтический журнал. — 2015. — № 4. — С. 28-35.
22. Ong J. P., Oehler G., Krüger-Jansen C., Lambert-Baumann J., Younossi Z. M. Oral L-ornithine-L-aspartate improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy: an open-label, prospective, multicentre observational study // Clin Drug Investig. — 2011; 31 (4):213-220.ссылка
23. Willson K. J., Nott L. M., Broadbridge V. T., Price T. Hepatic encephalopathy associated with cancer or anticancer therapy // Gastrointest Cancer Res. — 2013; 6 (1): 11-6.ссылка