Вторичный иммунодефицит - симптомы и лечение

Вторичный иммунодефицит — это патологическое состояние, при котором дефект одного или нескольких механизмов иммунного ответа приводит к нарушению иммунной системы в целом. Оно развивается на фоне основного заболевания .

Иммунная система человека

Вторичный иммунодефицит формируется у людей старше 6 лет с исходно нормальным иммунитетом. До этого возраста происходит созревание иммунной системы, особенно полноценных механизмов противоинфекционной защиты, поэтому частое развитие инфекционных заболеваний у детей младше 6 лет не является признаком патологии.

Появление вторичного иммунодефицита обычно связано с воздействием окружающей среды или каких-либо других факторов, но у многих из пациентов можно выявить генетическую предрасположенность к нарушению иммунитета.

Иммунологически здоровый организм способен контролировать и предотвращать развитие инфекций и опухолевых процессов, то есть осуществлять иммунологический контроль внутренней среды.

Когда можно заподозрить вторичный иммунодефицит

При развитии вторичного иммунодефицита основным «маркером» проблемы становится развитие инфекций, вызванных условно-патогенными агентами (вирусами, бактериями и грибами), и активация инфекций, которые обычно не возникают у людей со здоровым иммунитетом. Поэтому основными признаками вторичного иммунодефицита являются рецидивы и обострения инфекций — острых, подострых и хронических .

Причины развития вторичных иммунодефицитных состояний:

1. Инфекции различной природы:
2. бактериальные — инфекции, вызванные золотистым стафилококком (от лёгких инфекций кожи до сепсиса), скарлатина, абсцессы, гнойные раны, менингит, инфекции мочевой системы, псевдомембранозный колит;
3. вирусные — инфекции, спровоцированные вирусами семейства герпеса (простой и опоясывающий герпес);
4. грибковые (кандидоз, аспергиллёз, криптококкоз, вагинит);
5. вызванные простейшими микроорганизмами (токсоплазмоз и криптоспоридиоз).
6. Аутоиммунные и ревматологические заболевания (системная красная волчанка, диффузный токсический зоб, ревматоидный артрит и склеродермия).
7. Заболевания эндокринной системы (сахарный диабет, гипотиреоз).
8. Заболевания пищеварительной системы (неспецифический язвенный колит, гепатит, печёночная недостаточность).
9. Заболевания почек (почечная недостаточность).
10. Онкологические заболевания (злокачественные новообразования различных органов, меланома) и болезни крови (лимфома, лимфогранулематоз).
11. Лечение и манипуляции, проводимые при ряде заболеваний (антибиотикотерапия, химиотерапия, приём глюкокортикоидных гормонов, иммунодепрессантов, лучевая терапия, наркоз).
12. Стресс (особенно хронический) — сопровождается повышенным уровня кортизола, одного из гормонов надпочечников. Он меняет соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в организме (медиаторов иммунной системы), тем самым нарушая иммунный ответ .
13. Хирургические вмешательства, в том числе на органах иммунной системы (спленэктомия — удаление селезёнки).
14. Несбалансированное питание, приводящее к дефициту белков, витаминов, макро- и микроэлементов.
15. Бытовые интоксикации (курение), а также интоксикации, вызванные неблагоприятными экологическими факторами.
16. ВИЧ-инфекция — уничтожает ключевые клетки иммунной системы — Т-хелперы.
17. Физиологические состояния (возраст до 6 лет, беременность, «синдром пожилых») .

Физиологический иммунодефицит у беременных обратим. Он формируется для роста и развития плода и не требует иммунокоррекции .

Иммунодефицитные состояния у детей

Развитию иммунодефицита у детей, как и у взрослых, способствуют:

• дисбактериоз;
• инфекционные заболевания (в основном вирусы герпетической группы: вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус, которые могут долго существовать в иммунокомпетентных клетках; реже ВИЧ-инфекция);
• злокачественные новообразования;
• трансплантация органов и аутоиммунные заболевания ;
• дефицит витаминов, макро- и микроэлементов;
• избыток токсинов в быту и неблагоприятная экологическая обстановка.

Дисбактериоз у матери является причиной дисбактериоза у ребёнка с последующим замедлением и неполноценным созреванием иммунной системы. Каждый курс антибиотикотерапии может усугубить это состояние.

Проявления иммунодефицита зависят от степени его выраженности, они сопровождаются частыми ОРВИ с инфекционными осложнениями, эпизодами лихорадки, болезненностью, увеличением лимфоузлов, болью в животе, рвотой и нарушением стула.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Как проявляется вторичный иммунодефицит

Клинические проявления вторичного иммунодефицита разнообразны. Очень часто на первый план выходят симптомы основного заболевания, которое привело к развитию иммунодефицита. Но основные проявления проблем с иммунитетом, которые указывают на необходимость иммунологического обследования, всё же присутствуют. К ним относятся:

• частые простудные заболевания — более шести раз в год у детей и более двух раз в год у взрослых;
• продолжительность каждого эпизода инфекционно-воспалительного процесса — более двух недель;
• рецидивы инфекций, которые обычно не возникают у людей со здоровым иммунитетом (герпес, кандидоз, папилломавирусные инфекции);
• рецидивы бактериальных инфекций (фурункулёз, гидраденит, гинекологические и ЛОР-заболевания);
• небольшое повышении температуры неясной природы (если исключены такие возможные причины, как туберкулёз и онкозаболевания);
• рецидивы лимфаденитов (воспалений лимфоузлов) и лимфаденопатий (увеличения лимфоузлов без их воспаления);
• астенический синдром — слабость, утомляемость, снижение работоспособности, ощущение разбитости после 8-часового сна;
• хронические язвы и незаживающие раны.

Герпес и незаживающие раны во рту

Все хронические инфекции и воспаления протекают на фоне ослабленной иммунной защиты. Поэтому любая хронизация инфекции будет указывать на несостоятельность иммунитета, который не может справиться с болезнью в ходе острого воспалительного процесса.

Читать далееАгаммаглобулинемия и другие первичные дефициты антител: причины, симптомы и лечение

Следует помнить, что оптимальный вариант иммунной защиты при острой инфекции должен заканчиваться выздоровлением в течение 2-4 недель от начала заболевания .

В течение жизни организм подвергается воздействию различных повреждающих факторов, вызывающих вторичный иммунодефицит. Они приводят к угнетению реакций клеточного иммунитета, снижению лейкоцитов и интерферонов — белков иммунной системы, которые вырабатываются лейкоцитами и иммунными клетками и блокируют распространение вируса. Вследствие этого появляются хронические инфекционно-воспалительные процессы, часто рецидивирующие.

Некоторые микроэлементы способны регулировать работу иммунной системы, например цинк, йод, литий, медь, кобальт, хром, молибден, селен, марганец и железо. Их нехватка усугубляет дисфункцию иммунитета .

Из-за нехватки витаминов, дисбаланса макро- и микроэлементов, вызванных несбалансированным питанием, нарушается работа клеточной системы иммунитета: снижается ответ лимфоцитов на митогены, которые стимулируют Т-клетки, атрофируется лимфоидная ткань, нарушается функция нейтрофилов (клеток крови, подавляющих вредоносные вещества) .

Функция Т-клеток здорового иммунитета

Наиболее ярко механизм развития вторичного иммунодефицита можно продемонстрировать на примере вирусов герпетической группы. Некоторые вирусы (например, вирусы простого герпеса, цитомегаловирус и вирус Эпштейна — Барр) постоянно находятся в клетках организма. Периодически активируясь под влиянием стресса, несбалансированного питания, сопутствующей патологии или иммунодепрессивной терапии, они способствуют развитию различных клинических проявлений .

Опухоли, возникающие в организме с ослабленной иммунной защитой, истощают иммунитет по мере своего роста, а проводимое лечение (операция, лучевая и химиотерапия) усугубляют возникший иммунодефицит. В этом случае страдает клеточное звено иммунитета:

• снижается количество Т-лимфоцитов, которые уничтожают раковые и инфицированные клетки;
• увеличивается активность клеток-супрессоров, контролирующих силу и длительность иммунного ответа;
• фагоциты начинают медленней поглощать бактерии, вирусы, мёртвые или погибающие клетки .

Многие хронические заболевания также приводят к развитию вторичного иммунодефицита. Например, при сахарном диабете угнетаются хемотаксис (движение микроорганизмов в ответ на химическое вещество) и фагоцитарная активность нейтрофилов (клеток, участвующих в захвате вирусов и бактерий), нарушается защита против бактериальных инфекций, вследствие чего развиваются кожные пиодермии (гнойные болезни) и абсцессы .

На стресс организм реагирует выбросом таких активных веществ, как катехоламины и глюкокортикоиды, которые воздействуют на работу клеток иммунной системы. Под их влиянием происходит выброс провоспалительных цитокинов, запускаются процессы, направленные на борьбу с возможным инфекционным агентом. При хроническом стрессе из-за продолжительного воздействия глюкокортикоидов на клетки иммунной системы снижается уровень иммуноглобулинов, активность Т-клеточного иммунитета и фагоцитоза. В результате клетки иммунной системы повреждаются: запускается процесс их окисления и программируемой гибели. Если избыточной нагрузки не было и организм достаточно отдохнул, то работа иммунной системы нормализуется .

По причине возникновения выделяют:

1. Приобретённый иммунодефицит (СПИД) — развивается на фоне ВИЧ-инфекции.
2. Индуцированный иммунодефицит — возникает под воздействием конкретных факторов: радиации, инфекции, токсических веществ, медикаментов и др.
3. Спонтанный иммунодефицит — причина появления клинических и лабораторных признаков иммунодефицита неизвестна .

По форме вторичный иммунодефицит может быть:

• Скрытым — проявляется только при лабораторном обследовании, симптомы отсутствуют. Например, некоторые вирусы, особенно вирусы семейства герпеса, часто находятся в организме человека без проявлений патологии. Это говорит о широко распространённом вирусоносительстве. Со временем вирусы повреждают иммунную систему: сначала приводят к её гиперстимуляции, а затем к иммунодепрессии .
• Явным — помимо лабораторных отклонений наблюдаются клинические проявления иммунодефицита.

По продолжительности выделяют два типа вторичного иммунодефицита:

1. Транзиторный — обратимое состояние, при котором вторичный иммунодефицит через какое-то время сглаживается. Зависит от силы и продолжительности воздействия патогенного фактора:
2. голодания или дефицита важных компонентов в рационе;
3. психической депрессии;
4. излечимой ожоговой болезни;
5. временного дистресса (повышенного напряжения) любой природы;
6. операция (если после неё не развились осложнения, состояние иммунной системы восстанавливается в течение месяца).
7. Стойкий — возникает под влиянием факторов, которые повреждают лимфоидную ткань и нарушают образование иммунокомпетентных клеток:
8. ВИЧ-инфекция;
9. ионизирующая радиация в запороговых дозах;
10. лимфопролиферативные заболевания (лимфома, лимфогранулематоз, лейкоз);
11. некоторые злокачественные новообразования (меланома) .

По локализации основного дефекта различают:

• комбинированный дефицит — изменения затрагивают несколько звеньев иммунной защиты;
• Т-клеточный дефицит;
• недостаточность антител — преимущественно В-клеточный дефицит;
• дефект естественных киллеров;
• недостаточность фагоцитоза — дефицит макрофагов и гранулоцитов;
• дефицит системы комплемента;
• дефицит системы интерферонов.

Читать далееАнтифосфолипидный синдром: причины, симптомы и лечение

Установить локализацию повреждения иммунной системы, основываясь только на симптомах, без лабораторного исследования иммунного статуса, практически невозможно: сходная клиническая картина может наблюдаться при разных типах вторичного дефицита. Например, склонность к вирусным инфекциям может встречаться как при Т-клеточном дефиците, так и при дефиците системы интерферонов.

Вторичный иммунодефицит, развивающийся на фоне инфекции и/или воспаления, становится причиной тяжёлых жизнеугрожающих состояний. Без своевременной коррекции иммунитета патологический круг замыкается: течение основной болезни ухудшается.

Наиболее частыми осложнениями вторичного иммунодефицита являются тяжёлые инфекционные заболевания: пневмония, сепсис, абсцесс и флегмона. Их основные проявления: высокая температура и признаки воспаления. При пневмонии наблюдается одышка, кашель и боль в грудной клетке. Сепсис является жизнеугрожающим состоянием, он развивается при попадании в кровь инфекции, сопровождается системной воспалительной реакцией и полиорганной недостаточностью. При абсцессах и флегмоне в организме присутствует очаг гнойного воспаления с выраженной болью, отёком и гиперемией (покраснением).

Примеры флегмоны

Прогноз и возможные осложнения следует определять индивидуально, исходя из течения и тяжести основного заболевания, на фоне которого возник вторичный иммунодефицит .

Диагноз «вторичный иммунодефицит» ставится на основании истории болезни, физикального обследования и оценки статуса иммунной системы.

Чтобы назначить эффективных мер по коррекции иммунитета, важно выявить факторы, которые поспособствовали развитию иммунодефицита. Поэтому на консультацию к врачу-иммунологу стоит принести все имеющиеся обследования, а врач будет очень подробно расспрашивать о перенесённых заболеваниях, проведённом лечении, операциях и образе жизни пациента.

Как распознать вторичный иммунодефицит

При подозрении на вторичный иммунодефицит врач назначает анализ крови и иммунограмму — иммунологические тесты, которые оценивают компоненты иммунной системы с точки зрения количества и качества.

Схема обследования различных звеньев иммунной системы (иммунограмма):

• лейкоцитарная формула (высокий или низкий уровень нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов);
• реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) — исследование субпопуляций и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов (повышение или понижение СД4-, СД8-, СД16-, СД95-клеток);
• оценка неспецифической защиты — фагоцитоза и комплемента (снижение бактерицидной активности макрофагов, гранулоцитов, фагоцитарного числа, индекса завершённости фагоцитоза и содержания комплемента);
• показатели работы интерферонового звена (снижение уровня α- и γ-интерферона);
• реже исследуют продукцию цитокинов (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1, -2, -4 и др.) и более углубленно изучают функциональную активность отдельных клеточных субпопуляций .

На вторичный иммунодефицит могут указывать как пониженные, так и повышенные показатели иммунограммы.

Для иммунограммы необходимо взять кровь из вены

Так как иммунная система работает по системе модулей, нарушение иммунитета на ранних этапах может сопровождаться, например, повышенными показателями Т-звена или дефицитом маркеров интерферонового статуса. Такая картина наблюдается в начале хронического течения герпетических инфекций. На более поздних этапах вторичного иммунодефицита снижаются показатели сразу двух модулей: такое часто бывает в иммунограммах пациентов с распространёнными онкозаболеваниями .

При подозрении на дисбаланс ключевых нутриентов (витаминов, микроэлементов и т. д.) врач-иммунолог может назначить исследования:

• белковых фракций (альбумин, глобулин);
• показателей углеводного и жирового обмена (глюкоза, инсулин, омега 3- и 6-жирные кислоты);
• витаминов (Д, С, Е) и минералов (цинк, медь, магний, железо, кремний). Дефицит этих витаминов и микроэлементов часто выявляется у людей с вторичным иммунодефицитом .

В своём заключении врач-иммунолог может указать «вторичный иммунодефицит» как основной или сопутствующий диагноз. Всё зависит от клинической картины.

Лечение пациента с вторичным иммунодефицитом проводится совместно с врачом, который курирует пациента по поводу основного заболевания. Задача врача-иммунолога заключается в подборе иммунокорригирующей терапии.

«Коррекция иммунитета» в данном случае подразумевает восстановление ослабленной иммунной защиты, исправление дисбаланса её компонентов и иммунных реакций, ослабление патологических иммунных процессов и подавление аутоиммунных реакций.

Лечение вторичного иммунодефицита начинают с определения и устранения его причины. Например, при нарушении иммунитета, вызванном инфекционно-воспалительным процессом, устраняются очаги хронического воспаления.

Если вторичный иммунодефицит возник в результате витаминно-минеральной недостаточности, то назначаются комплексы, содержащие дефицитные компоненты. Например, при истощении лимфоузлов и старении вилочковой железы назначают витамины В6. При обострении или начале аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний показаны витамины Е.

Важными минералами для иммунной системы являются цинк, йод, литий, медь, кобальт, хром, молибден, селен, марганец и железо. Эти микроэлементы помогают активировать ферменты, которые участвуют в иммунных реакциях. К примеру, цинк предотвращает гибель клеток иммунной системы.

Заместительное лечение вторичного иммунодефицита

Заместительная терапия помогает предотвратить инфекции. Для этого применяют:

• внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) — эффективный метод при большинстве форм недостаточности антител;
• подкожное введение иммуноглобулина (ПКИГ) — вызывает меньше системных побочных эффектов, иногда назначают вместо ВВИГ;
• трансплантация кроветворных стволовых клеток, полученных из костного мозга, пуповинной крови или стволовых клеток периферической крови взрослого .

Иммунотропное лечение вторичного иммунодефицита

Иногда иммунная система не справляется с патологическим процессом из-за дефицита каких-либо факторов защиты (клеток и цитокинов). В таких случаях врач-иммунолог назначает иммуностимулирующие препараты. Они активизируют работу иммунитета и ускоряют выздоровление .

При остром инфекционном воспалении иммуностимуляторы позволяют:

• уменьшить глубину повреждений в воспалённых тканях;
• сократить сроки лечения и выздоровления;
• снизить риск смертельных осложнений в тяжёлых случаях;
• предотвратить хронизацию заболевания и формирование устойчивых штаммов возбудителей инфекций.

При хроническом инфекционном воспалении иммуномодуляторы:

• значительно ослабляют симптомы болезни или способствуют полному выздоровлению;
• существенно увеличивают срок ремиссии между обострениями инфекции.

На степень эффективности иммунокоррекции влияет кратность приёма и стадия заболевания. Срок действия иммуномодуляторов зависит от характера препарата, показателей иммунного статуса и вида заболевания, вызвавшего вторичный иммунодефицит.

Устранение дефицита одного звена иммунитета может привести к компенсации другого звена, так как иммунная система работает по принципу взаимосвязанных модулей.

Может быть назначен как один иммуномодулятор, так и несколько, то есть их комбинация. При комбинированной иммунокоррекцией последовательно или одновременно принимают несколько модуляторов, обладающих разными механизмами действия. Таких иммуномодулирующих препаратов сейчас довольно много.

Показаниями для комбинированной иммунотерапии являются:

• хронизация основного заболевания (когда болезнь длится больше трёх месяцев);
• частые рецидивы (более четырёх раз в год);
• наличие осложнений основной болезни;
• выраженный синдром интоксикации;
• нарушенный обмен веществ;
• безуспешная иммунокоррекция одним препаратом в течение месяца;
• поражение нескольких звеньев иммунитета (фагоцитоза, Т- и В-звеньев);
• необходимость в разнонаправленном воздействии на звенья иммунитета — стимуляция одного звена и сдерживание другого.

ВАЖНО: Самостоятельно назначать себе иммунокорректоры нельзя, так как их бесконтрольное применение может спровоцировать развитие вторичного иммунодефицита.

При вторичном иммунодефиците работа иммунной системы нарушена слабее, чем при первичном. В большинстве случаев выявляется несколько факторов, подавляющих иммунный ответ.

Прогноз определяется тяжестью основного заболевания. Например, если иммунодефицит возник из-за нехватки витаминов или нарушения режима труда и отдыха, он намного легче компенсируется, чем иммунодефицит, спровоцированный опухолевым процессом, сахарным диабетом или ВИЧ-инфекцией.

У детского организма отдельные звенья иммунной системы ещё незрелы: Т-лимфоциты только начинают «знакомиться» с различными инфекциями, поэтому ребёнок часто болеет ОРВИ. Со временем нарабатываются «клетки памяти». По мере взросления формируется широкий «репертуар» Т-лимфоцитов, способных распознавать и быстро запустить иммунный ответ, в связи с чем заболеваемость снижается.

С возрастом иммунная система стареет: в ответ на новые антигены участвует меньше Т-клеток, ухудшается кооперация между клетками иммунной системы, фагоциты хуже поглощают вирусы и мёртвые клетки. Поэтому многие инфекционно-воспалительные заболевания у пожилых людей протекают значительно тяжелее и чаще дают осложнения.

Первичная профилактика вторичного иммунодефицита заключается в ведении здорового образа жизни, сбалансированном питании, отказе от курения. Всё это позволяет предупредить развитие различных заболеваний.

Вторичная профилактика направлена на своевременное лечение инфекционных и общесоматических заболеваний.

Людям с вторичным иммунодефицитом нужны «особые условия», которые не позволят усугубить нарушение иммунитета. Пациентам следует:

• наблюдаться у врача-иммунолога, при необходимости — пройти дообследование, включающее иммунограмму, и пройти курсы иммунокоррекции по её результатам ;
• снизить содержание патогенной и условно-патогенной флоры: не находиться в больших коллективах, плохо вентилируемых помещениях, своевременно проходить вакцинацию, очищать воздуха и воду;
• придерживаться здорового образа жизни;
• принимать профилактические курсы витаминно-минеральных комплексов, индивидуально подобранных врачом .

Вакцинотерапия

Вакцинация проводится в соответствии с национальным календарем прививок. Перед введением вакцины нужно скомпенсировать иммунодефицит: пропить курс витаминов, минералов и иммуномодуляторов по назначению врача. Это позволит сформировать иммунный ответ на прививку и снизить риск осложнений.

1. Бычкова Е.Ю. Оппортунистические инфекции у онкологических больных (иммунологические и эпидемиологические аспекты): Автореф. дис. …канд. мед. наук. — Омск, 2003.— 30 с.
2. Иммунотерапия: руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллханова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 672 с.
3. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В., Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. Руководство для врачей. — СПб.: Издательство «Лань», 1999. — 192 с.
4. Клиническая иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / Под ред. А.В. Караулова. — М.: Медицинское информационное агентство, 1999. — 604 с.
5. Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в иммунологии и онкологии. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 544 с.
6. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. — М.: Медицина, 1999. — 136 с.
7. Теплова С.Н., Алексеев Д.А. Секреторный иммунитет. — Челябинск: УрО РАН, 2002. — 200 с.
8. Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л., Сидорович И.Г. Иммунология: учебник. — М.: Медицина, 2000. — 432 с.
9. Ahmad D.S., Esmadi M., Steinmann W.C. Idiopathic CD4 Lymphocytopenia: Spectrum of opportunistic infections, malignancies, and autoimmune diseases // Avicenna J. Med. — 2013; 3 (2): 37-47.ссылка
10. Jay A. Fishman Opportunistic Infections — Coming to the Limits of Immunosuppression? // Cold Spring Harb. Perspect Med. — 2013; 3 (10): a015669.ссылка
11. Eden J.S., et al. Persistent infections in immunocompromised hosts are rarely sources of new pathogen variants // Virus Evol. — 2017; 3 (2): vex018.ссылка
12. Netea M.G., Joosten L.A.B., Latz E., et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease // Science. — 2016; 352 (6284): aaf1098.ссылка
13. Cui N., Wang H., Long Y., Liu D. CD8+ T-cell counts: an early predictor of risk and mortality in critically ill immunocompromised patients with invasive pulmonary aspergillosis // Crit. Care. — 2013; 17 (4): R157.ссылка
14. Talbott S. The Cortisol Connection: why stress makes you fat and ruins your health and what you can do about it // Shawn Talbott. — 2007: 324.
15. Susanna Esposito et al. Immunization of children with secondary immunodeficiency // Hum Vaccin Immunother. — 2015; 11(11): 2564–2570. ссылка
16. James Fernandez. Обследование пациентов с признаками иммунодефицита // MSD, 2018.
17. Иммунотерапия : руководство для врачей / под ред. Р. М. Хаитова, Р. И. Атауллаханова, А. Е. Шульженко. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 768 с.