Неходжкинская лимфома - симптомы и лечение

Неходжкинская лимфома (Non-Hodgkin lymphoma, НХЛ) — это злокачественное гематологическое заболевание, при котором могут увеличиваться периферические лимфатические узлы и/или селезёнка (в 78 % случаев), повышаться температура (в 33 %) и снижаться вес (в 32 %) . Иногда такая лимфома может поражать желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему, кожу, половые органы, костный мозг и другие системы и органы.

Неходжкинская лимфома

Синонимы (устаревшие термины): лимфосаркома и ретикулосаркома.

Само название этого заболевания уже означает то, что такой тип лимфомы не является болезнью Ходжкина, для которой характерно наличие патологических многоядерных гигантских клеток — специфических клеток Березовского — Штернберга — Рида. Во всех остальных случаях, когда эти клетки отсутствуют, лимфома считается неходжкинской.

Распространённость

Из всех лимфом 90 % приходится на неходжкинские. В России их выявляют у 5–7 человек на 100 тыс. населения, тогда как болезнь Ходжкина встречается в 2 случаях на то же количество людей .

Две трети пациентов с неходжкинскими лимфомами старше 60 лет, однако в последнее время эта болезнь стала чаще встречаться среди пациентов 15–24 лет. В некоторых регионах заболеваемость у мужчин выше, чем у женщин .

Причины возникновения неходжкинской лимфомы

Установить точную причину лимфомы не всегда возможно, однако есть общепризнанные факторы, увеличивающие риск её развития:

• снижение иммунитета (к примеру, когда человек длительно получает иммуносупрессивную терапию после трансплантации органа);
• циркуляция вирусов в организме (Эпштейна — Барр, простого герпеса, гепатита, ВИЧ и др.);
• бактериальные инфекции (хроническая желудочная инфекция Helicobacter pylori или заражение Borrelia burgdorferi);
• ультрафиолетовое облучение;
• длительное воздействие токсинов .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Нередко неходжкинская лимфома протекает бессимптомно или с неспецифическими общими признаками интоксикации (В-симптомами):

• общей слабостью;
• эпизодами повышения температуры тела (от 37,1 °C до изнуряющих > 38 °C);
• ночной потливостью;
• снижением веса более чем на 10 % от привычного.

Такие симптомы лимфомы часто путают с проявлениями острой вирусной или бактериальной инфекции, поэтому лечение, как правило, начинается с приёма жаропонижающих, противомикробных и/или противовирусных препаратов, что не даёт должного эффекта.

Чаще всего поводом для обращения за медицинской помощью служит увеличение одного или нескольких периферических лимфатических узлов. Такой узел можно прощупать у себя случайно (к примеру, в паху или на шее), чаще во время гигиенических процедур, или увидеть невооружённым глазом. Для неходжкинских лимфом характерно специфическое поражение лимфатического узла: увеличение его размеров, плотная эластическая консистенция при прощупывании, отсутствие болезненности и «спаянности» с окружающими тканями.

Расположение лимфатических узлов

Когда лимфома поражает внутренние органы или они сдавлены увеличенным лимфатическим узлом, появляются неспецифические симптомы:

• тяжесть в левом подреберье (при увеличении селезёнки);
• боли по ходу позвоночника с онемением рук и ног (из-за поражения спинного мозга);
• нарушение мочеиспускания, например задержка опорожнения мочевого пузыря или ложные позывы к мочеиспусканию (при поражении мочеточника);
• снижение остроты зрения (поражение орбиты);
• синюшность и отёчность лица (вовлечение крупных сосудов, находящихся в грудной клетке и на шее);
• тошнота и рвота (поражение желудочно-кишечного тракта) .

Существует два типа лимфоидной ткани: центральная (костный мозг и тимус) и периферическая (кровь, селезёнка, лимфатические узлы, а также участки, связанные со слизистой оболочкой).

Центральная лимфоидная ткань производит лимфоциты — разновидность лейкоцитов, которые отвечают за адекватный иммунный ответ организма. Именно лимфоциты подвержены злокачественной трансформации при неходжкинской лимфоме. Зрелые лимфоциты в норме мигрируют в периферические лимфоидные ткани и циркулируют по всему организму, вот почему неходжкинская лимфома (как и другие лимфомы) проявляется разнообразными симптомами .

Читать далееАнемия: что это такое, симптомы, классификация по степени тяжести, лечение

Иногда на этапе созревания лимфоцитов под влиянием провоцирующих факторов, описанных выше, или без них в клетках могут появиться генетические аномалии, которые приводят к нарушению нормальной работы иммунной системы. Встречаемые при этом генетические поломки достаточно разнообразны: утрата участка хромосомы (делеция), поворот участка хромосомы на 180° (инверсия), перенос части одной хромосомы на другую (транслокация) и др. Для каждого из вариантов неходжкинских лимфом характерны конкретные генетические мутации или их сочетание.

В результате вышеописанных изменений активируются онкогены, которые в последующем провоцируют размножение опухолевых клонов (группы клеток, произошедших от одной первоначальной клетки, в которой произошли генетические поломки). Также онкогены подавляют супрессоры — гены, которые контролируют жизненный цикл клеток, в том числе лимфоцитов .

Широкое распространение получила классификация, основанная на клиническом течении заболевания. Некоторые виды неходжкинских лимфом развиваются относительно медленно, без ярких симптомов — их принято обозначать как индолентные. Другой вид лимфом быстро прогрессирует и проявляется активными симптомами, поэтому их называют агрессивными.

По гистологическому признаку неходжкинские лимфомы подразделяют на В- и Т-клеточные (в зависимости от вида поражённого лимфоцита), а также на опухоли из предшественников клеток или их зрелых форм.

Стадии заболевания определяют по классификации Ann Arbor, которая была разработана для лимфомы Ходжкина. Эта классификация удобна и для стадирования неходжкинских лимфом, так как помогает врачам обозначить все области, вовлечённые в процесс заболевания (лимфатические узлы и не только).

Классификация Ann Arbor

Стадии лимфомы по классификации Ann Arbor:

• Стадия I — поражение одного лимфоузла (или одной группы лимфоузлов) или одного экстралимфатического органа, т. е. не связанного с лимфатической системой, без вовлечения лимфоузла. Например, под наблюдением автора статьи есть пациентка с поражением паравертебральной (околопозвоночной) клетчатки.
• Стадия II — поражение двух и более групп лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы или одного экстралимфатического органа и лимфоузлов также с одной стороны диафрагмы.
• Стадия III — поражение лимфатических узлов экстралимфатического органа по обе стороны диафрагмы (с вовлечением селезёнки).
• Стадия VI — рассеянное поражение лимфатических узлов и экстралимфатических органов (печени, костного мозга и др.) .

Чтобы уточнить течение заболевания, дополнительно применяются буквенные модификаторы:

• А — нет симптомов опухолевой интоксикации;
• B — есть В-симптомы (ночная потливость, не объяснимое другими причинами повышение температуры, снижение веса более чем на 10 %);
• S — заболевание распространилось на селезёнку;
• Е — поражён какой-либо экстралимфатический орган;
• Х — есть объёмное поражение тканей (более 10 см, «bulky disease»).

В реальной клинической практике часто используют сочетание буквенных дополнений (например, IIIBE).

Даже малоагрессивный вариант неходжкинской лимфомы может вызывать осложнения. Большинство из них связаны с синдромом сдавливания функционально важных органов:

• при сдавлении спинного мозга, который является частью центральной нервной системы, могут возникать неврологические проявления, например параличи, парезы (слабость) конечностей и симптомы менингита (усиление боли при ярком свете или громком звуке, ломота в теле, потеря аппетита, напряжение некоторых мышц, например в районе шеи и затылка);
• при поражении пищевода и трахеи лимфоузлами грудной клетки нарушается глотание и затрудняется дыхание;
• при росте лимфатических узлов в сторону кишечника появляются симптомы кишечной непроходимости;
• при росте лимфоузлов в область подпечёночного пространства возникают признаки механической желтухи (пожелтение кожи и склер, потемнение мочи, зуд, слабость и сонливость);
• при поражении костного мозга и селезёнки (поражаются достаточно часто) появляются критические изменения в общем анализе крови: анемия различной степени тяжести (снижение уровня гемоглобина и эритроцитов), лейкопения (снижение уровня лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов), тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов с наличием геморрагического синдрома или без него; такой синдром проявляется кровоточивостью слизистых оболочек или синяками по телу без предшествующей травмы) .

Диагностику лимфомы проводит онколог или гематолог. Консультация не ограничивается сбором жалоб, выяснением анамнеза (истории болезни) и физикальным осмотром. Врач также назначит дообследование, которое включает лабораторные, инструментальные и гистологические методы диагностики.

Сбор жалоб

На приёме врач спросит о наличии В-симптомов и уточнит, усиливаются ли проявления болезни. Например, он может задать такие вопросы:

• беспокоит ли вас ночная потливость;
• менялся ли ваш вес за последние 6 месяцев;
• продолжают ли увеличиваться лимфатические узлы, которые вы обозначили, вовлекаются ли в процесс новые лимфоузлы.

Сбор анамнеза и физикальный осмотр

Врач уточнит, как долго беспокоят симптомы и какие факторы предшествовали их возникновению (например, вирусные инфекции, ультрафиолетовое облучение). Во время осмотра доктор прощупает доступные лимфатические узлы и мануально установит размеры печени и селезёнки.

Дополнительная диагностика

Читать далееВ12-дефицитная анемия (мегалобластная, пернициозная анемия): причины, симптомы и лечение

Чтобы правильно поставить диагноз, доктор назначит дообследование, в которое может входить:

• Биопсия лимфатического узла с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием — позволяет наиболее точно определить тип заболевания и подобрать подходящую противоопухолевую терапию.

Биопсия лимфоузла

• Общий анализ крови с подсчётом лейкоформулы и диагностическая трепанобиопсия крыла подвздошной кости — забор участка костного мозга, чтобы выявить его поражение. Иногда проводится стернальная пункция (из грудины), но в основном этот анализ может показать только расширение лимфоцитарного ростка при лимфомах или вообще не дать никакой значимой информации. Чаще проводится гистологическое исследование трепанобиоптата (трепанобиопсия).

Трепанобиопсия

• Биохимический анализ крови — показывает, как работают внутренние органы и какая активность заболевания.
• Анализы на вирусы — анализ крови и слюны на антитела к простому герпесу, вирусу Эпштейна — Барр, цитомегаловирусу; анализ крови на антитела к ВИЧ-1 и 2, вирусным гепатитам В и С, Treponema Pallidum (возбудитель сифилиса).
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с определением площади селезёнки — оценивается поражение лимфоидной тканью.
• УЗИ периферических лимфатических узлов.
• Компьютерная или магнитно-резонансная томография (КТ или МРТ) с внутривенным контрастированием или позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с радиофармпрепаратом (РФП) . Эти методы позволяют определить, какие группы лимфоузлов вовлечены, и выявить другие поражённые органы. МРТ чаще назначают при подозрении на поражение мягких тканей (например, когда вовлекается центральная нервная система). КТ и МРТ всегда проводятся с внутривенным контрастированием, поскольку так можно сразу исключить солидные опухоли (развившиеся не из клеток кроветворной системы). ПЭТ/КТ с РФП — это самый информативный визуализирующий метод, однако его применение ограничено стоимостью (в среднем 45–50 тыс. руб.) и профессиональными ресурсами (в городе может не быть ядерного центра или докторов, которые умеют правильно интерпретировать полученные данные).

Дифференциальная диагностика

Неходжкинскую лимфому нужно отличать от таких заболеваний и состояний, как:

• метастатическое поражение лимфатических узлов солидными опухолями;
• лимфома Ходжкина;
• увеличение лимфоузлов, связанное с местной инфекцией (например, с ангиной или инфекциями, передающимися половым путём);
• поражение лимфатических узлов при активной вирусной инфекции (например, цитомегаловирусной);
• системные заболевания соединительной ткани (например, ревматоидный артрит или системная красная волчанка) .

Основная задача терапии — полностью уничтожить опухолевые клетки, достичь стойкой ремиссии и приемлемого качества жизни пациента. При некоторых типах лимфом ремиссия наступает спонтанно (к примеру, при В-клеточной фолликулярной лимфоме, при которой нет В-симптомов и массивного поражения лимфатических узлов, внутренних органов и костного мозга), поэтому без показаний к началу терапии врачи придерживаются тактики «waitandwatch» («наблюдай и жди»).

Если с течением времени ремиссия не наступает, а болезнь активно прогрессирует, то пациента госпитализируют в стационар для оказания специализированной помощи.

Показаниями к началу терапии, согласно клиническим рекомендациям Российской Федерации, принято считать:

• поражение ≥ 3 лимфатических зон с размерами лимфоузлов ≥ 3 см в диаметре;
• опухоли в лимфоузлах или вне их более 7 см в диаметре;
• наличие В-симптомов;
• спленомегалия (увеличение селезёнки);
• скопление жидкости в брюшной и/или плевральной полости;
• снижение уровня лейкоцитов .

Существует несколько вариантов противоопухолевого лечения лимфомы:

1. Классическая химиотерапия и её сочетание с иммуно- или таргетными препаратами. Ещё относительно недавно врачи-онкогематологи применяли исключительно классическую химиотерапию, токсичную для внутренних органов. Химиопрепараты комбинировали между собой или добавляли к ним глюкокортикостероиды, чтобы достичь большего эффекта. Сейчас широко применяется комбинация химиотерапии с новыми лекарственными средствами: иммуно- или таргетными препаратами.

При добавлении препаратов нового поколения увеличилась продолжительность жизни пациентов, а также существенно повысилось её качество. Как правило, комбинированная противоопухолевая терапия подразумевает внутривенное или пероральное введение лекарственных средств, т. е. с помощью инъекций или в виде таблеток. Такие препараты тоже обладают вредным воздействием на организм, наиболее часто встречается сердечно-сосудистая токсичность, лекарственные гепатиты различной степени активности и острое повреждение почек. В некоторых случаях, чтобы уменьшить побочные эффекты, применяют симптоматическую терапию, снижают дозы препаратов или переводят пациента на менее токсичную схему лечения.

2. Лучевая терапия, в основе которой лежит воздействие рентгеновских лучей на опухолевую ткань. При неходжкинских лимфомах такое лечение используется реже, чем комбинированная противоопухолевая терапия. Лучевые методы в основном применяются, если поражено 1–2 лимфатических узла. При вовлечении большого количества лимфоузлов облучать всего пациента небезопасно. К тому же этот метод обладает токсическим эффектом, в том числе для костного мозга и органов средостения, например для сердечно-сосудистой системы. Дозу и кратность облучения подбирает врач, учитывая особенности течения заболевания и предшествующую терапию.

3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Применяется в специальных центрах, которые способны обеспечить стерильные условия во время пребывания пациента в стационаре (чаще — в палатах-боксах, оборудованных особой системой вентиляции). Существует несколько видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: аутологичная (введение собственных клеток после наступления ремиссии) и аллогенная (клеток родственников или других гистологически совместимых доноров).

4. Терапия опухоль-специфическими Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR). Это инновационный метод лечения, который рекомендован при быстром и агрессивном течении заболевания, вовлечении множества органов, а также если болезнь невосприимчива к нескольким линиям терапии, прогрессирует при активном лечении или не достигает ремиссии. Метод основан на генной инженерии, благодаря которой врачи искусственно перестраивают работу клеток пациента. Многие современные учёные считают этот способ лечения достаточно перспективным . В России уже есть несколько пациентов, которым была проведена терапия CAR-ами. Опыт такого лечения имеется в разных странах, но стоит оно очень дорого (средняя цена — около 400 000 евро, самая доступная — в Китае).

CAR-терапия

Прогноз определяется при помощи специальных шкал для конкретного типа неходжкинской лимфомы — учитываются неблагоприятные факторы, которые влияют на скорость наступления рецидива или невосприимчивость к нескольким линиям противоопухолевой терапии.

К примеру, при В-клеточной фолликулярной лимфоме рассчитывается Международный прогностический индекс (Follicular Lymphoma International Prognostic Index — FLIP-I и FLIPI-2). Он основан на анализе следующих показателей:

• количества поражённых зон или их размерах;
• возраста пациента;
• стадии заболевания;
• уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) или бета-2-микроглобулина;
• уровня гемоглобина.

На основе этого индекса выставляется группа риска. Например: пациент — мужчина 35 лет (0 баллов) с нормальным уровнем ЛДГ и бета-2-микроглобулина (0 баллов), с В-клеточной фолликулярной лимфомой IIIB стадии по Ann Arbor (1 балл), с гемоглобином 125 г/л (0 баллов). Суммарное количество баллов — 1, что приравнивается к группе низкого риска.

Или другой пример: пациентка 62 года (1 балл) с высоким уровнем ЛДГ и бета-2 микроглобулина (1 балл), с В-клеточной фолликулярной лимфомой IIIА стадии по Ann Arbor (1 балл), также с гемоглобином 125 г/л (0 баллов). Суммарное количество баллов — 3, что относится к группе высокого риска.

Пятилетняя выживаемость больных с неходжкинскими лимфомами с наличием 0–1 балла по прогностическому индексу достигает 75 % .

Несмотря на то, что в большинстве случаев заболевание протекает неагрессивно, в первые 3–5 лет наблюдения часто возникают рецидивы. Поэтому после окончания основного противоопухолевого лечения крайне важно:

• при необходимости (в зависимости от типа заболевания) получать поддерживающую терапию (например, при фолликулярной лимфоме в течение 2 лет);
• своевременно проходить дообследования для выявления рецидива (интервал между обследованиями обозначит врач);
• избегать факторов риска рецидива опухолевого заболевания (избыточной инсоляции, вирусных инфекций, воздействия токсинов на организм и др.).

Специфической профилактики для лимфом нет, но важно придерживаться общепринятых правил здорового образа жизни:

• не контактировать с больными, имеющими симптомы активно протекающей инфекции;
• правильно и сбалансированно питаться;
• избегать избыточного ультрафиолетового облучения, летом пользоваться защитными средствами;
• не курить и не злоупотреблять алкоголем;
• заниматься умеренной физической активностью;
• соблюдать режим дня .

1. Ahmad M., Khan A. H., Mansoor A. et al. Non-Hodgkin’s lymphoma — clinicopathological pattern // J Pak Med Assoc. — 1992. — № 9. — Р. 205–207. ссылка
2. Shankland K., Armitage J., Hancock B. Non-Hodgkin lymphoma // Lancet. — 2012. — № 9844. — Р. 848–857. ссылка
3. Бессмельцев С. С. Злокачественные лимфомы: история, распространённость, этиология и патогенез (лекция) // Вестник гематологии. — 2023. — № 1. — С. 64–80.
4. Chiu B., Hou N. Epidemiology and Etiology of Non-Hodgkin Lymphoma // Cancer Treat Res. — 2015. — Vol. 165. — P. 1–25. ссылка
5. Шмаков Р. М. Лимфопролиферативные заболевания. Диагностика и определение эффективности лечения // Справочник врача общей практики. — 2018. — № 10. — С. 86–91.
6. Игнатьева Е. В., Крюков Е. В., Чернецов В. А. и др. Коморбидность у больных лимфопролиферативными заболеваниями // Клиническая медицина. — 2020. — № 7. — С. 508–514.
7. Emmanuel B., Anderson W. Non-Hodgkin lymphoma in early life // J Natl Cancer Inst. — 2012. — № 12. — Р. 888–889. ссылка
8. Morin S., Eccles J., Iturriaga A. et al. Translocations, inversions and other chromosome rearrangements // Fertil Steril. — 2017. — № 1. — Р. 19–26. ссылка
9. Rogers B. Overview of non-Hodgkin’s lymphoma // Semin Oncol Nurs. — 2006. — № 2. — Р. 67–72. ссылка
10. Гранов А. М., Ильин Н. В. Лимфомы: научно-практическое руководство. — СПб.: ФГУ «РНЦРХТ», 2010. — 272 с.
11. Бабичева Л. Г., Поддубная И. В. Роль ПЭТ в лечении В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний в рутинной клинической практике в России // Злокачественные опухоли. — 2020. — № 2. — С. 53–58.
12. Mawardi H., Cutler C., Treister N. Medical management update: Non-Hodgkin lymphoma // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. — 2009. — № 1. — Р. 19–33. ссылка
13. Zelenetz A., Advani R., Byrd J. et al. // J Natl Compr Canc Netw. — 2008. — № 4. — Р. 356–421. ссылка
14. Семочкин С. В. CART-клеточная терапия множественной миеломы по материалам конгрессов ASH-2021и ASCO-2022 // Клиническая онкогематология. — 2023. — № 1. — Р. 1–13.
15. Pfreundschuh M. Age and Sex in Non-Hodgkin Lymphoma Therapy: It’s Not All Created Equal, or Is It? // American Society of Clinical Oncology Educational Book. — 2017. — Vol. 37. — P. 505–511. ссылка
16. Российское общество онкогематологов. Фолликулярная лимфома: клинические рекомендации. — М., 2022. — 184 c.
17. Welaya K., Casulo C. Follicular Lymphoma: Redefining Prognosis, Current Treatment Options, and Unmet Needs // Hematol Oncol Clin North Am. — 2019. — № 4. — Р. 627–638. ссылка
18. Bone marrow exam // Mayo Clinic. — 2022.