Холангиокарцинома, или холангиоцеллюлярный рак — это злокачественная опухоль, состоящая из мутирующих клеток желчных протоков. Чаще всего она развивается у мужчин 50-70 лет. Обычно встречается в странах, где распространены паразитарные болезни печени: эхинококкоз, альвеококкоз и др. Заболеваемость составляет 1-2 случая на 100 000 человек в год .
Опухоль желчных протоков
Данное заболевание очень опасно: оно быстро развивается и склонно к метастазированию. Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 24 месяца .
Точные причины развития холангиокарциномы неизвестны. Риск её образования повышается при наличии следующих заболеваний:
- первично склерозирующий холангит — хроническое заболевание печени неизвестного происхождения, характеризуется воспалением, склерозом внутри- и внепечёночных желчных протоков, чаще проявляется желтухой;
- язвенный колит — хроническое воспаление толстой кишки с образованием язв;
- кисты холедоха — мешковидные расширения желчного протока, чаще всего проявляется болями в животе и желтухой;
- болезнь Кароли — врождённое заболевание, при котором образуются множественные внутрипечёночные желчевыводящие кисты;
- аденомы — различные доброкачественные опухоли;
- множественный папилломатоз гепатикохоледоха — доброкачественное образование желчного протока, обычно проявляется желтухой;
- билиодигестивные анастомозы — соединения между желчным протоком и кишкой, возникшие после операции;
- поражение печени паразитами — сосальщиками Opisthorchis viverrini (вызывают описторхоз) и Clonorchis sinensis (вызывают клонорхоз);
- синдром Линча — наследственная патология, которая способствует развитию рака толстой кишки;
- болезнь Крона — тяжёлая хроническая патология, связанная с поражением слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта;
- курение, алкоголь;
- цирроз печени;
- воздействие рентгеноконтрастного вещества торотраста;
- дефицит белка печени альфа-1-антитрипсина;
- гепатит В, С;
- ВИЧ-инфекция;
- сахарный диабет;
- гепатоз печени .
При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!
Симптомы холангиокарциномы
На ранних стадиях заболевание протекает без проявления симптомов. В дальнейшем основными признаками холангиокарциномы становятся желтуха (пожелтение кожи и белка глаз, потемнение мочи, обесцвечивания кала) и развивающийся на её фоне зуд, Данные проявления встречаются в 90 % случаев.
Другими симптомами холангиокарциномы являются:
- усталость;
- тошнота;
- потеря веса;
- дискомфорт и боли в правом подреберье;
- увеличение объёма живота (за счёт опухоли, которую можно прощупать, или асцита — скопления жидкости в брюшной полости);
- боли в костях (при метастазах) .
Все эти симптомы не являются специфическими, т. е. могут встречаться при других заболеваниях.
Признаки развития рака желчных протоков
Ещё одним симптомом болезни является повышение температуры до 39ºC. Этот признак наблюдается при холангите и распаде опухоли. Он возникает спустя время из-за дефицита питательных веществ в центральной части опухоли, которые должны поступать к ней через формирующуюся сосудистую сеть. Однако новые сосуды образуются медленнее по сравнению со скоростью размножения раковых клеток. В итоге голодающие клетки гибнут, распадаются и приводят к постепенному формированию полости, в которой медленно протекает процесс гниения.
Патогенез холангиокарциномы
Механизм развития холангиокарциномы до конца не изучен, однако установлено, что важную роль в патогенезе заболевания играет хроническое воспаление желчных протоков .
Желчные протоки
Во время воспаления выделяются различные цитокины (биологически активные вещества), факторы роста, тирозинкиназы (ферменты, которые участвуют в передаче сигналов в клетке) и желчные кислоты. Они вносят свой вклад в изменение процесса деления (пролиферации) и запрограммированной гибели клеток (апоптоза) — регуляции клеточного цикла. Всё это может способствовать развитию холангиокарциномы.
Воспалительные цитокины активируют не вырабатываемые клеткой синтазы оксида азота. Это приводит к избытку оксида азота, одно- и двухцепочечным окислительным поражениям ДНК, а также к подавлению ферментов восстановления ДНК. Пролиферация клеток и сочетание повреждения ДНК с уклонением от апоптоза являются одним из механизмов клеточной трансформации в злокачественные клетки .
Процесс развития опухоли в желчных протоках включает в себя изменения в строме (каркасе органа), обновление фибробластов, изменение внеклеточного матрикса и характера миграции иммунных клеток, а также стимуляцию роста новых сосудистых клеток и кровеносных сосудов.
Внутрипечёночная и воротная холангиокарцинома характеризуются плотной стромой, которая содержит много α-гладких мышц актина — позитивные миофибробласты, также известные как фибробласты, ассоциированные с раком. Строма опухоли окружает злокачественные протоки и железы, включает в себя большую часть опухолевой массы. Она способствует прогрессированию опухоли через взаимодействие стромальных и раковых клеток .
Образование плотной стромы при холангиокарциноме
Классификация и стадии развития холангиокарциномы
В зависимости от локализации холангиокарцинома может быть внурипечёночной, воротной или дистальной. Чаще всего встречаются внепечёночные холангиокарциномы — воротная (в 50 % случаев) и дистальная (в 42 % случаев), реже — внутрипечёночная (в 8 % случаев) .
Внутрипечёночная холангиокарцинома наиболее склонна к метастазированию в регионарные лимфатические узлы, чем внепечёночные. Воротная и дистальная опухоли растут медленнее. Чаще всего они распространяются вдоль протоков. Их метастазы, как правило, возникают внутри печени или в брюшной области.
Варианты локализации холангиокарциномы
Стадии холангиокарциномы представлены в классификации TNM. Категории N и M, независимо от расположения опухоли, указывают на наличие или отсутствие метастазов в лимфоузлах и отдалённых органах. Значение категории T зависит от локализации опухоли:
- При внутрипечёночном раке категория T описывает наличие или отсутствие сосудистой инвазии (прорастание опухоли в стенку сосуда), количество узлов опухоли, размер самого большого патологического узла и прорастание опухоли в соседние органы.
- При внепечёночном (воротном и дистальном) раке данная категория описывает глубину поражения желчных протоков и холедоха (общего желчного протока), а также прорастание опухоли в сосуды.
Классификация TNM при внутрипечёночной холангиокарциноме
| Категория Т — состояние опухоли | |
|---|---|
| Тх | Невозможно оценить |
| Т0 | Признаков опухоли нет |
| Т1 | Наличие единичной опухоли, которая не прорастает в сосуды |
| T1a | Единичная опухоль до 5 см |
| T1b | Единичная опухоль более 5 см |
| Т2 | Наличие единичной опухоли, которая проросла в сосуды, или множественных опухолей, которые не затронули сосуды |
| Т3 | Прорастание опухоли в висцеральную брюшину |
| Т4 | Распространение опухоли на прилежащие органы |
| Категория N — состояние регионарных лимфоузлов | |
| Nx | Невозможно оценить |
| N0 | Признаков метастатических изменений нет |
| N1 | Наличие метастазов в регионарных лимфоузлах |
| Категория M — оценка отдалённых метастазов | |
| Mх | Невозможно определить |
| M0 | Признаков отдалённых метастазов нет |
| M1 | наличие отдалённых метастазов |
| Стадии внутрипечёночной карциномы | Категория T | Категория N | Категория M |
|---|---|---|---|
| IA | IV | N0 | M0 |
| IB | T1b | N0 | M0 |
| II | T2 | N0 | M0 |
| IIIA | T3 | N0 | M0 |
| IIIB | T4 | N0 | M0 |
| IIIB | Любая Т | N1 | M0 |
| IV | Любая Т | Любая N | M1 |
Классификация TNM при воротной холангиокарциноме
| Категория Т — состояние опухоли | |
|---|---|
| Тх | Невозможно оценить |
| Т0 | Признаков опухоли нет |
| Тis | Наличие опухоли на начальной стадии / высокая степень патологических изменений |
| Т1 | Прорастание опухоли до мышечного слоя или фиброзной ткани желчного протока |
| T2а | Прорастание опухоли за пределы стенки протока с проникновением в окружающую жировую ткань |
| T2b | Прорастание опухоли в прилежащую паренхиму печени |
| Т3 | Прорастание опухоли в ветвь воротной вены или печёночной артерии с одной стороны |
| Т4 | Прорастание опухоли в главный ствол воротной вены или другие её ветви с обеих сторон / прорастание в общую печёночную артерию / распространение опухоли на протоки второго порядка с обеих сторон / поражение протоков второго порядка с одной стороны с проникновением в противоположные ветви воротной вены и печёночной артерии |
| Категория N — состояние регионарных лимфоузлов | |
| Nx | Невозможно оценить |
| N0 | Признаков метастатических изменений нет |
| N1 | Наличие 1-3 поражённых лимфоузлов в воротах печени, вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печёночной артерии, воротной вены, задних панкреатодуоденальных лимфоузлов |
| N2 | Наличие 4 и более поражённых лимфоузлов |
| Категория M — оценка отдалённых метастазов | |
| Mх | Невозможно оценить |
| M0 | Признаков отдалённых метастазов нет |
| M1 | Наличие отдалённых метастазов |
| Стадии воротной холангиокарциномы | Категория T | Категория N | Категория M |
|---|---|---|---|
| 0 | Tis | N0 | M0 |
| I | T1 | N0 | M0 |
| II | T2a-b | N0 | M0 |
| IIIA | T3 | N0 | M0 |
| IIIB | T4 | N0 | M0 |
| IIIC | Любая Т | N1 | M0 |
| IVA | Любая Т | N2 | M0 |
| IVB | Любая Т | Любая N | M1 |
Классификация TNM при дистальной холангиокарциноме
| Категория Т — состояние опухоли | |
|---|---|
| Тх | Невозможно оценить |
| Тis | Наличие опухоли на начальной стадии |
| Т1 | Прорастание опухоли в стенку холедоха на глубину менее 5 мм |
| T2 | Прорастание опухоли в стенку холедоха на глубину 5-12 мм |
| Т3 | Прорастание опухоли в стенку холедоха на глубину более 12 мм |
| Т4 | Прорастание опухоли в чревный ствол, верхнюю брыжеечную артерию и/или общую печёночную артерию |
| Категория N — состояние регионарных лимфоузлов | |
| Nx | Невозможно оценить |
| N0 | Признаков метастатических изменений нет |
| N1 | Наличие 1-3 поражённых лимфоузлов в воротах печени, вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печёночной артерии, воротной вены, задних панкреатодуоденальных лимфоузлов |
| N2 | Наличие 4 и более поражённых лимфоузлов |
| Категория M — оценка отдалённых метастазов | |
| Mх | Невозможно оценить |
| M0 | Признаков отдалённых метастазов нет |
| M1 | Наличие отдалённых метастазов |
| Стадии дистальной холангиокарциномы | Категория T | Категория N | Категория M |
|---|---|---|---|
| 0 | Tis | N0 | M0 |
| I | T1 | N0 | M0 |
| IIA | T1 | N1 | M0 |
| IIA | T2 | N0 | M0 |
| IIB | T2 | N1 | M0 |
| IIB | T3 | N0/N1 | M0 |
| IIIA | Т1-Т3 | N2 | M0 |
| IIIB | T4 | Любая N | M0 |
| IV | Любая Т | Любая N | M1 |
Воротный холангиоцеллюлярный рак в соответствии с классификацией Bismuth — Corlette можно поделить на четыре типа:
- I тип — опухоль ниже слияния левого и правого печёночных протоков, без вовлечения конфлюенса (место соединения желчных протоков);
- II тип — опухоль ниже слияния правого и левого желчных протоков, но распространяется на конфлюенс;
- IIIа тип — опухоль поражает место соединения обоих печёночных протоков и распространяется на правый печёночный проток;
- IIIb тип — опухоль поражает место соединения обоих печёночных протоков и распространяется на левый печёночный проток;
- IV тип — опухоль затрагивает правый и левый печёночные протоки, а также сегментарные протоки.
Классификация Bismuth — Corlette
При I, II, IIIa типах опухоли возможно удаление правой доли печени, при I, II, IIIb типе — удаление левой доли печени. При IV типе проводится расширенная правосторонняя или левосторонняя гемигепаткэктомия (удаление печени).
Опухоль, расположенную на месте слияния правого и левого печёночного протока, называют опухолью Клатскина.
Осложнения холангиокарциномы
Все осложнения холангиокарциномы связаны с прогрессированием заболевания. Так, проникновение опухоли в магистральные сосуды печени может ухудшить течение печёночной недостаточности и привести к портальной гипертензии (повышению давления в бассейне воротной вены). Печёночная недостаточность характеризуется появлением отёков на ногах, слабостью, желтушностью кожи и увеличением объёма живота в связи со скоплением жидкости (асцитом). Портальная гипертензия сопровождается расширением пищеводных вен, которые могут травмироваться во время приёма пищи и стать причиной кровотечения.
Признаки прогрессирующей печёночной недостаточности
При прорастании холангиокарциномы в близлежащие органы может возникнуть кишечная непроходимость: опухоль полностью или частично препятствует прохождению содержимого по желудочно-кишечному тракту.
Метастазирование опухоли в головной мозг приводит к неврологическим нарушениям. Это осложнение может сопровождаться головными болями, головокружением, искажением работы всех органов чувств (зрения, слуха, осязания и обоняния), потерей памяти на короткое или длительное время и др.
При метастазах в костной ткани пациент может жаловаться на мучительные боли в костях. Также могут возникать патологические переломы при небольших нагрузках.
При распаде и распространении опухоли развивается раковая интоксикация. Она проявляется тошнотой, рвотой, увеличением температуры тела и др. .
Диагностика холангиокарциномы
Первое исследование, которое выполняют при появлении желтухи — УЗИ брюшной полости. На основании его результатов можно предварительно определить уровень и причину механической желтухи, заподозрить холангиоцеллюлярный рак.
Для подтверждения диагноза применяется КТ (точность 76-100 %) или МРТ (точность до 89 %). Данные способы диагностики позволяют оценить распространённость онкологического процесса: протяжённость поражения, вовлечённость сосудов печени и прилежащих органов, наличие отдалённых метастазов.
Более точную степень поражения желчных протоков позволяет определить чрескожная чреспечёночная холангиография — рентгенографическое исследование желчных протоков с введением контрастного вещества. Во время данной процедуры можно выполнить дренирование желчных протоков и щёточную биопсию (браш-биопсию) новообразования. Чувствительность щёточной биопсии низкая: не превышает 50 % .
Чрескожная чреспечёночная холангиография: сужение желчного протока из-за опухоли
Также для подтверждения диагноза необходимо выполнить анализ крови. При холангиоцеллюлярном раке обычно повышены онкомаркеры РЭА и СА 19-9 .
Пациентам с большими опухолями или при подозрении на метастазы в брюшной полости в первую очередь выполняют диагностическую лапароскопию — осмотр брюшной полости с помощью эндоскопа.
Диагностическая лапароскопия желчных протоков
Несмотря на вышеописанные методы диагностики, в 25-40 % случаев у пациентов во время операции выявляют более распространённый онкологический процесс, не позволяющий выполнить операцию. Это связано с обнаружением отдалённых метастазов: при их наличии выполнение радикальной операции не имеет смысла, так как она не увеличит продолжительность и качество жизни.
Если выявленный холангиоцеллюлярный рак позволяет выполнить резекцию печени, то проведение биопсии для подтверждения диагноза не является обязательным. В большинстве случаев решение об операции основано на предоперационных рентгенологических данных, а не на гистологическом подтверждении .
Лечение холангиокарциномы
Выбор тактики лечения зависит от локализации опухоли, стадии её развития, наличия цирроза печени и другой сопутствующей патологии.
Стандартным способом лечением холангиоцеллюлярного рака является операция. При наличии противопоказаний к операции (тяжёлых сопутствующих заболеваний, отдалённых метастазов, невозможности технически выполнить операцию и др.) показана химиотерапия и лучевая терапия .
Оперативное лечение
Дренирование желчных протоков
Данное вмешательство проводится в условиях операционной: через печень под контролем ультразвука выполняется прокол (пункция) желчного протока и устанавливается дренаж (трубка) для оттока желчи.
Дренирование желчных протоков и установка дренажа для оттока желчи
Большинство специалистов считают, что дренирование необходимо проводить перед радикальной операцией — расширенной резекцией печени. Сама по себе процедура безопасна и способствует уменьшению уровня билирубина в крови (желтухи и кожного зуда). Некоторые авторы отмечают, что при повышении билирубина более 2 мг/дл увеличивается риск смерти и количество послеоперационных осложнений после расширенных резекций печени. Кроме того, установленный дренаж облегчает обнаружение и рассечение желчного протока во время оперативного лечения .
Также возможно выполнение эндоскопического стентирования желчных протоков: в условиях операционной выполняется дуоденоскопия, визуализируется большой сосочек двенадцатиперстной кишки, холедох (основной желчный проток) и место сужения холедоха за счёт опухоли. В место сужения устанавливается стент — специальная, изготовленная в форме цилиндрического каркаса упругая металлическая или пластиковая конструкция, которая расширяет участок протока. Данная процедура также уменьшает уровень билирубина в крови, однако, по данным Ribero и др., у пациентов при эндоскопическом стентиновании чаще встречается холангит, чем при чрескожном чреспечёночном дренировании (64 % против 13 %). Поэтому перед операцией предпочтительнее выполнять чрескожное чреспечёночное дренирования под УЗ-контролем .
Установка стента с помощью эндоскопа
Радикальное оперативное лечение
Радикальную операцию — полное удаление новообразования в пределах здоровых тканей — при холангиоцеллюлярном раке можно выполнить в 10-85 % случаев. Наличие отдалённых метастазов в лимфоузлы и органы является противопоказанием к данному способу лечения.
Объём оперативного вмешательства зависит от локализации опухоли.
При поражении нижней трети холедоха показана панкреатодуоденальная резекция — удаление нижней трети холедоха вместе с головкой поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишкой. При вовлечении сосудов выполняется их удаление с протезированием. Поражение средней трети холедоха обычно наблюдается в случае рака желчного пузыря.
Панкреатодуоденальная резекция
При поражении ворот печени (места слияния желчных протоков) показано удаление печени и холедоха. Выбор объёма резекции зависит от степени вовлечённости протоков (см. классификацию Bismuth — Corlette). Так как место объединения протоков располагается на уровне четвёртого сегмента печени, некоторые врачи предпочитают выполнять расширенную правостороннюю гемигепатэктомию (удаление части печени). При вовлечении сосудов выполняют их резекцию с протезированием или аутопластикой.
Сегменты печени
При внутрипечёночной холангиокарциноме, как и при воротной, назначается резекция печени. Данная операция может быть противопоказана при наличии признаков выраженной печёночной недостаточности (нарушении работы печени) и небольшом остаточном объёме печени, которого недостаточно для её восстановления и адекватного функционирования после операции . Если же остаточного объёма печени достаточно, то проводится её обширная резекция. Пациенты с компенсированным циррозом также могут стать кандидатами на резекцию печени, однако обширный вариант операции возможен в единичных случаях — при достаточном объёме остающейся паренхимы печени .
При недостаточном объёме печени операция проводится в два этапа. В первую очередь выполняют эмболизацию (закупорку) или перевязку портальной вены на поражённой стороне. Эти вмешательства можно дополнить трансекцией (иссечением) паренхимы печени — она приводит к увеличению противоположной доли. На втором этапе поражённая часть печени удаляется. По данным литературы, после первого этапа операции объём остаточной паренхимы печени увеличивается на 24-160 % .
При наличии неоперабельной воротной холангиокарциномы менее 3 см в диаметре (кроме пациентов с первичным склерозирующим холангитом), отсутствии внутрипечёночных и внепечёночных метастазов возможна трансплантация печени, но только после проведения химиолучевой терапии . Пациентам с первичным склерозирующим холангитом и операбельной опухолью трансплантацию печени можно выполнить, не прибегая к химиолучевой терапии. При соблюдении вышеописанных критериев пятилетняя выживаемость составляет 65 % . При выполнении трансплантации печени, выходящей за вышеописанные критерии, и при несоблюдении протокола лечения пятилетняя выживаемость после трансплантации печени не превышает 20 % .
Оптимальной тактики лечения неоперабельной опухоли нет. Обычно она заключается в чрескожном или эндоскопическом дренировании желчных протоков. Неоперабельные холангиокарциномы III и IV типа по классификации Bismuth — Corlette, как правило, дренируют чрескожно.
Химиотерапия
Ни одно из химиотерапевтических средств убедительно не доказало свою эффективность в отношении холангиокарциномы. При использовании противоопухолевого препарата 5-FU (5-флюороурацил) организм отвечает на лечение менее чем в 15 % случаев. Другие средства, такие как доксорубицин, митомицин С, цисплатин, используемые отдельно или в комбинации с 5-FU, также не показали свою эффективность .
В настоящее время сразу в нескольких исследовательских центрах проводятся рандомизированные исследования III фазы, связанные с эффективностью вспомогательной химиотерапии гемцитабином и цисплатином. Его результаты ещё не опубликованы .
Радиационная терапия
Исследования не выявили положительного эффекта от вспомогательной лучевой терапии после операции. В тоже время некоторыми авторами зафиксированы улучшение показателей выживаемости у пациентов, которым была выполнена нерадикальная операция с последующей лучевой терапией .
При неоперабельной холангиокарциноме средняя продолжительность жизни после лучевой терапии в дозе от 40 до 60 Гр составила 12 месяцев. Данная терапия также уменьшила симптомы заболевания.
Радиационная терапия
Прогноз. Профилактика
Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза холангиокарциномы составляет 24 месяца. Пятилетняя выживаемость для внутрипечёночной и портальной холангиокарциномы составляет 10 %, для дистальной холангиокарциномы — 20-30 % .
После радикальной операции и при отсутствии метастазов в лимфоузлах пятилетняя выживаемость при внутрипечёночной холангиокарциноме составляет 36-43 %, воротной — 32-67 % и дистальной — до 42-61 % . При появлении метастазов в регионарных лимфоузлах данные показатели составляют 0-9 %, 0-29 % и 16-21 % соответственно .
При воротной неоперабельной холангиокарциноме до 3 см в диаметре, отсутствии внутрипечёночнх и внепечёночных метастазов после химиолучевой терапии и трансплантации печени пятилетняя выживаемость составляет 65-68 % .
На долгосрочное выживание после резекции печени по поводу холангиокарциномы указывают такие факторы, как стадия опухоли Т1, отсутствие метастазов в лимфатических узлах и полное удаление опухоли. Сосудистая инвазия, метастазы в четырёх и более лимфатических узлах связаны с неблагоприятным исходом.
Профилактика холангиокарциномы предполагает отказ от курения и алкоголя, правильное питание, профилактику заражения паразитами (не употреблять в пищу необеззараженную рыбу), прививание от гепатита В, своевременное лечение гепатита С и воспалительных заболеваний желчных протоков (холедохита, ангиохолита, папиллита и др.).
Список литературы
- Blechacz B. Cholangiocarcinoma: Current Knowledge and New Developments // Gut and Liver. — 2017. — № 1 (11). — P. 13-26.ссылка
- Doherty B., Nambudiri V. E., Palmer W. C. Update on the Diagnosis and Treatment of Cholangiocarcinoma // Current Gastroenterology Reports. — 2017. — № 1 (19). — P. 2.ссылка
- Ebata T., et al. Hepatectomy with portal vein resection for hilar cholangiocarcinoma: audit of 52 consecutive cases // Annals of Surgery. — 2003. № 5 (238). — P. 720-727.ссылка
- Feig B. W., et al. The MD Anderson surgical oncology handbook. — 2019. — 1160 p.
- Krasinskas A. M. Cholangiocarcinoma // Surgical Pathology Clinics. — 2018. — № 2 (11). — P. 403-429.ссылка
- Ribero D., et al. Preoperative Cholangitis and Future Liver Remnant Volume Determine the Risk of Liver Failure in Patients Undergoing Resection for Hilar Cholangiocarcinoma // Journal of the American College of Surgeons. — 2016. — № 1 (223). — P. 87-97.ссылка
- Rizvi S., et al. Cholangiocarcinoma — evolving concepts and therapeutic strategies // Nature reviews. Clinical oncology. — 2018. — № 2 (15). — P. 95-111.ссылка
- Rizvi S., Gores G. J. Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Cholangiocarcinoma // Gastroenterology. — 2013. — № 6 (145). — P. 1215-1229.ссылка
- Shirabe K., et al. Postoperative liver failure after major hepatic resection for hepatocellular carcinoma in the modern era with special reference to remnant liver volume // Journal of the American College of Surgeons. — 1999. — № 3 (188). — P. 304-309.ссылка
- Squadroni M., et al. Cholangiocarcinoma // Critical Reviews in Oncology/Hematology. — 2017. — V. 116. — P. 11-31.ссылка
- Vivarelli M., et al. ALPPS Procedure for Extended Liver Resections: A Single Centre Experience and a Systematic Review // PLOS ONE. — 2015. — № 12 (10). — P. E0144019.ссылка
